103. Особенности фармакотерапии у новорожденных и детей. Людей пожилого возраста


ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ГОРОДА МОСКВЫ
Государственное бюджетное профессиональное
образовательное учреждение
Департамента здравоохранения города Москвы
«Медицинский колледж № 7»
(ГБПОУ ДЗМ «МК № 7»)
Особенности фармакотерапии у новорожденных и детей. Людей пожилого возраста
Специальность: Лечебное дело
Клиническая фармакология
Составитель:
Осипова В.Л. – старший методист, преподаватель высшей квалификационной категории
Москва 2015
Лекция 7
Особенности фармакотерапии у новорожденных и детей. Людей пожилого возраста
После освоения темы студент должен знать
1. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики ЛС у детей и больных пожилого возраста.
Один из основных постулатов педиатрии гласит: «Ребенок - это не маленький взрослый», особенности анатомии и физиологии ребенка диктуют необходимость выработки специальных подходов к фармакотерапии детей. Основными проблемами при назначении ЛС детям считаются:
Выбор наиболее эффективного и безопасного ЛС.
По этическим соображениям клинические испытания ЛС проводятся в основном на взрослой популяции, данные о безопасности ЛС в детской популяции получаются в основном по ретроспективному анализу сообщений о НПР. Решения о применении лекарств у детей часто основываются на прямом переносе сведений, полученных в ходе клинических испытаний у взрослых. Иногда отмечается и другая крайность - использование в педиатрической практике «привычных», относительно безопасных, но не имеющих доказанной эффективности у детей лекарств. По данным Научного центра здоровья детей РАМН на 2006 г., 70-80% ЛС, применяемых в педиатрии, не проходили клинических испытаний у детей и не менее 70% лекарств, применяемых в российской педиатрии, назначаются не по одобренным показаниям с нарушением инструкции по применению.
Некоторые ЛС имеют специфические НПР у детей (например, синдром Рея при применении ацетилсалициловой кислоты. Синдром Рея (рейе) – относительно редкое, но опасное и жизнеугрожающее острое состояние, которое развивается у детей в возрасте до 12 лет на фоне лечения лихорадки при вирусных заболеваниях аспирином или аспиринсодержащими препаратами. Также этот синдром называется печеночной энцефалопатией или белой печеночной болезнью, так как характеризуется развитием прогрессирующей энцефалопатии вследствие отека головного мозга и жировой инфильтрацией (перерождением) печени.).Методы контроля безопасности, используемые у взрослых, например, при применении гепарина натрия, при использовании в педиатрии не всегда коррелирует с геморрагическими осложнениями, а особенности механизма действия гепарина натрия у детей разного возраста и методы адекватного контроля до сих пор остаются малоизученными.
Наиболее логично определять возрастные группы с учетом принятой в нашей стране классификации периодов детского возраста:
период новорожденности (первые 4 нед жизни);
грудной возраст (от 1 до 12 мес);
ранний детский возраст (от 1 года до 3 лет);
дошкольный (от 3 до 7 лег);
школьный (от 7 до 14 лет) возраст.
§ 1. Особенности фармакотерапии у новорожденных и детей
Всасывание ЛС.
У новорожденных, особенно недоношенных, значительно снижена секреция соляной кислоты в желудке, опорожнение желудка обычно замедлено и нормализуется только к 6-8 мес. Интенсивность перистальтики и, следовательно, скорость прохождения пищи по кишечнику в большинстве случаев непредсказуема и только у незначительной части новорожденных зависит от характера вскармливания. Таким образом, имеются существенные различия в степени и скорости всасывания ЛС у детей разного возраста.
Например, у новорожденных до 15 сут наблюдается задержка всасывания фенитоина, рифампицина, ампициллина, цефалексина. Однако всасывание дигоксина и диазепама существенно не зависит от возраста.
Биодоступность препаратов с высоким печеночным клиренсом (например, пропранолола) у новорожденных может быть меньшей, чем у детей старшего возраста с большими индивидуальными различиями.
Помимо физиологических факторов, на всасывание ЛС могут влиять и различные патологические состояния. Так, при диарее нарушается всасывание ампициллина, при стеаторее - жирорастворимых витаминов А и D и других препаратов.
Всасывание ЛС после их внутримышечного введения в основном зависит от скорости кровотока, неодинаковой в разных группах мышц. У новорожденных полнота и скорость всасывания ЛС после внутримышечного введения значительно варьирует. При трансдермальном введении ЛС новорожденным следует учитывать более интенсивное их всасывание, из-за чего многие ЛС приходится назначать с осторожностью. Например, для местного применения глюкокортикоидов выбирают наименее токсичный препарат. Борная кислота, входящая в состав многих присыпок, может всасываться через кожу и вызывать диарею, усугублять потницу и некоторые другие кожные заболевания. Даже через неповрежденную кожу новорожденных могут всасываться анилины (входящие в состав текстильных красителей белья), вызывающие метгемоглобинемию.
Распределение ЛС.
Различия в распределении ЛС у детей разного возраста зависят от относительного объема воды (плод содержит до 95% воды, организм недоношенного новорожденного - 86%, доношенного новорожденного - 75%, к концу 1 года жизни вода составляет около 65% массы тела), способности ЛС связываться с белками и тканевыми рецепторами, состояния кровообращения, проницаемости тканевых барьеров.
Например, проницаемость гематоэнцефалического барьера для большинства липофильных препаратов - наркотических анальгетиков, анестетиков, седативных и снотворных препаратов значительно повышена. Так, в головном мозге новорожденных концентрация морфина выше, чем у детей старшего возраста. Ацидоз, гипоксия и гипотермия также способствуют более быстрому прохождению этих ЛС в ЦНС, из-за чего их почти не используют в анестезиологической практике у новорожденных, а у детей в возрасте от 6 мес до 1 года их вводят в меньших дозах. При ацидозе (весьма характерном для больных детей) распределение ЛС существенно изменяется: усвоение тканями кислых препаратов увеличивается, а щелочных снижается. Токсические эффекты ацетилсалициловой кислоты у детей отмечаются чаще, чем у взрослых (при снижении рН крови уменьшается ионизация салицилатов, что увеличивает их проникновение через тканевые барьеры).
У новорожденных объем внеклеточной жидкости составляет примерно 45% (у недоношенных даже 50%) массы тела, в 4-6 мес - 30% и в 1 год - 25%. Также происходит ее интенсивный суточный обмен (у грудного ребенка в сутки обменивается 56% внеклеточной жидкости, у взрослого - только 14%). Это способствует быстрому проникновению гидрофильных ЛС во внеклеточную жидкость и столь же быстрому их выведению. У новорожденных снижено количество жира, он составляет примерно 3% массы тела у недоношенных, 12% у доношенных. Препараты с высокой гидрофильностью и незначительным связыванием с белками будут интенсивно распределяться во внеклеточной жидкости и их концентрация в крови будет снижена. Из-за этого иногда целесообразнее дозировать ЛС (сульфаниламиды, бензилпенициллин, амоксициллин) из расчета на внеклеточную жидкость, а не на общую массу тела. При дегидратации или шоке объем внеклеточной жидкости снижается, а концентрация водорастворимого препарата в плазме крови повышается, следовательно, возрастет вероятность развития НЛР.
Связь ЛС с белками.
У новорожденных связывание ЛС с белками плазмы меньше, чем у взрослых (концентрация свободной фракции ЛС выше), что обусловлено следующими факторами. У новорожденных количество белков плазмы (в частности, альбуминов) меньше, а также существуют качественные различия в их связывающей способности. В крови у детей отмечают высокую концентрацию свободных жирных кислот, билирубина и гормонов (попавших в организм еще в период внутриутробного развития), конкурирующих с ЛС за связь с белками плазмы.
Концентрация альбуминов, их связывающая способность, а также общее количество белков стабилизируются к концу 1-го года жизни. Нарушение связывания ЛС с белками часто развивается у новорожденных и детей с ацидозом, уремией, нефротическим синдромом, при недостаточном поступлении белка с пищей, а также отравлении некоторыми ЛС. Сами ЛС также могут нарушать связывание эндогенных веществ у новорожденных. Например, салицилаты и большинство сульфаниламидов, активно связывающихся с альбуминами плазмы, вытесняют билирубин. При повышении концентрации несвязанного билирубина в плазме крови возникает желтуха. Билирубин легко проникает через гематоэнцефалический барьер (особенно на фоне ацидоза, гипотермии, гипогликемии). Аналогично влияют на связь билирубина с плазменными белками водорастворимые синтетические производные витамина К, которые иногда используют для профилактики гипопротромбинемии.
Метаболизм ЛС.
У новорожденных изменены некоторые пути метаболизма.
Например, хлорамфеникол, назначаемый в обычных дозах из расчета на массу тела, может оказывать серьезные токсические эффекты из-за недостаточного выведения почками и последующего повышения концентрации в плазме. В то же время скорость выведения парацетамола у новорожденных и взрослых почти не различается. У новорожденных (особенно у недоношенных) замедлено, и скорость выведения фенобарбитала, лидокаина, дифенина и диазепама резко снижена. Например, Т1/2 диазепама уменьшается с возрастом (38-120 ч у недоношенных, 22-46 ч у доношенных новорожденных и 15-21 ч у детей 1-2 лет). Эти особенности фармакокинетики диазепама у новорожденных, матери которых принимали его незадолго перед родами, обусловливают значительное накопление препарата и его метаболитов. Интенсивность метаболических процессов у новорожденных также снижена. Этим объясняются угнетение дыхания и брадикардия новорожденных, у матерей которых для обезболивания родов использовали местную анестезию.
Некоторые заболевания и патологические состояния дополнительно воздействуют на метаболизм ЛС и соответственно меняют выраженность фармакодинамических эффектов или даже видоизменяют их. Т 1/2 большинства ЛС в раннем детском возрасте увеличен, что требует снижения дозы препарата или увеличения интервала между введениями. Максимальное увеличение Т1/2 отмечено у недоношенных, по мере роста он постепенно уменьшается, составляя через 1-2 мес 50% этого показателя у взрослых.
Выведение ЛС.
Выделительная функция почек у новорожденных недостаточно развита. Особенности выведения воды и электролитов в неонатальный период нужно учитывать при проведении инфузионной терапии и введении диуретиков. Назначение электролитов, особенно натрия гидрокарбоната, необходимо ограничить из-за снижения экскреции натрия у новорожденных. Рекомендовано избегать введения препаратов натрия в первые 3 сут жизни, а введение калия допустимо только при удовлетворительном диурезе. Из-за тенденции к задержке воды и электролитов рекомендовано введение диуретиков новорожденным, особенно при инфузионной терапии. Однако незрелость транспортных систем почек и недостаточное накопление веществ в тканях почек заставляют повышать дозу тиазидных диуретиков по сравнению с дозами у взрослых. Это не касается фуросемида или других препаратов, действующих на петлю Генле, поскольку их эффект не связан с накоплением препарата в клетках канальцев. При этом необходимо учитывать, что у новорожденных из-за сниженной фильтрации и канальцевой секреции период полувыведения фуросемида длиннее, чем у взрослых в 8 раз, и составляет 4-9 ч (у взрослых 30-70 мин). Разная степень зрелости функций почек становится причиной различий в кинетике многих антибактериальных препаратов у доношенных и недоношенных новорожденных.
§ 2. Особенности расчета доз в педиатрической практике
Исходя из особенностей фармакокинетики ЛС в педиатрической практике применяется несколько подходов к вычислению доз ЛС, большинство из них основаны на массе тела, площади поверхности тела и возрасте ребенка:
Дозирование, основанное на массе тела. Правило Кларка (используетсмя для детей старше 2-х лет):
Dдет =
m(кг) х Dвзр 68 (70)
где Dдет – доза для ребенка
Dвзр – средняя доза для взрослого
m(кг) – масса тела ребенка в кг
Дозированное, основанное на площади поверхности тела (применяется для детей от 6 мес до 12 лет):
Dдет =
S(м2) х Dвзр 1,73
где Dдет – доза для ребенка
Dвзр – средняя доза для взрослого
m(кг) – площадь поверхности тела ребенка в м2Площадь поверхности тела ребенка можно определить по специальным номограммам (рис.1).

Рис. 1. Номограмма для определения площади поверхности тела ребенка. Значение площади поверхности тела находят в точке пересечения прямой, соединяющей показатели роста (на шкале I) и веса (на шкале III) со шкалой II
Дозирование, основанное на возрасте (имеет меньшее значение, поскольку у детей одного возраста могут быть значительные различия в антропометрических характеристиках).
Для детей от 1 года до 12 лет
Dдет =
возраст(годы) х Dвзр возраст(годы) + 12
где Dдет – доза для ребенка
Dвзр – средняя доза для взрослого
Для детей от 1 мес до 12 месDдет =
возраст(месяцы) х Dвзр 150
где Dдет – доза для ребенка
Dвзр – средняя доза для взрослого

!
Полезная интернет-ссылка
On-line калькуляторы доз для детей для некоторых ЛС доступны на сайте: http://www.uapf.com.ua/pddose.php
Пример расчета дозы ЛС для детей.
Необходимо рассчитать дозу амоксициллина/клавуната для ребенка 5 лет, ростом 115 см, весом 21 кг для лечения внебольничной пневмонии средней степени тяжести.
Согласно ТКФС «Амоксициллин/ клавунат» (www.regmed.ru) раздел «Режим дозирования»: «...Детям до 12 лет - в виде суспензии, сиропа или капель для приема внутрь. Разовая доза устанавливается в зависимости от возраста: дети до 3 мес - 30 мг/кг/сут в 2 приема; 3 мес и старше - при инфекциях легкой степени тяжести - 25 мг/кг/сут в 2 приема или 20 мг/кг/сут в 3 приема, при тяжелых инфекциях - 45 мг/кг/сут в 2 приема или 40 мг/кг/сут в 3 приема. Взрослым и детям старше 12 лет или с массой тела 40 кг и более: 500 мг 2 раза в сутки или 250 мг 3 раза в сутки. При инфекциях тяжелой степени тяжести и инфекциях дыхательных путей - 875 мг 2 раза в сутки или 500 мг 3 раза в сутки.
Максимальная суточная доза амоксициллина для взрослых и детей старше 12 лет - 6 г, для детей до 12 лет - 45 мг/на 1 кг массы тела.
В данном случае получаем:
минимальная Одет = 25 мг/кг/сут х 21 кг = 525 мг;
максимальная Одет = 45 мг/кг/сут х 21 кг = 945 мг;
Рассчитаем суточную дозу ЛС согласно приведенным выше формулам. Для этого необходимо установить стандартную дозу амоксициллина/клавуната для взрослого, согласно ТКФС она составляет 875/125 мг 2 раза в сутки, т.е. 1750/250 мг в сутки.
1. Дозирование, основанное на массе тела, используя формулу (1) (правило Кларка):
Dдет = 21 х 1750/68 = 540 мг.
2. Дозирование, основанное на площади поверхности тела.
По номограмме, представленной на рис. 1, определяем площадь поверхности тела: S = 0,85 м2. Используя формулу (2), рассчитываем:
Dдет = 1750 х 0,85/1,73 = 860 мг.
3. Дозирование, основанное на возрасте.
Для детей от 1 до 12 лет используем формулу (3):
Dдет = 5 / (5 + 12) х 1750 = 514 мг.
Таким образом, рациональная доза амоксициллина/клавуната для данного пациента составляет 514-860 мг в расчете на амоксициллин.
?

Выполните задание для самостоятельной работы
Рассчитайте разными методами дозу ванкомицина для ребенка 7 лет весом 30 кг, ростом 125 см. Используйте ТКФС «Ванкомицин» (www.regmed.ru), раздел «Режим дозирования», формулы (1, 2, 3).
§ 3. Особенности фармакотерапии у лиц пожилого возраста
Гериатрическая фармакология - раздел клинической фармакологии, изучающий принципы дозирования и особенности взаимодействия ЛС у людей пожилого возраста, а также пути повышения устойчивости организма пожилых к нежелательным эффектам ЛС.
У одного пациента старше 60 лет обнаруживают в среднем 4-5 различных заболеваний, что закономерно сопровождается ростом потребления разнообразных ЛС. Кроме того, риск возникновения НЛР у пациентов старше 60 лет в 1,5 раза выше, чем у молодых. Наибольшее число смертельных исходов, связанных с нерациональной фармакотерапией, приходится на возраст 80-90 лет, что связано с изменением фармакокинетики и фармакодинамики ЛС в организме пожилых людей. В некоторых случаях возникновение НЛР может быть обусловлено неправильным приемом препаратов (пожилой человек может перепутать препараты, принять лишнюю дозу).
Всасывание ЛС.
С возрастом прогрессирует гипокинезия желудка и кишечника. Снижение эвакуаторной функции желудка приводит к более медленному его опорожнению и к более медленному всасыванию в тонкой кишке. Снижение скорости абсорбции может быть обусловлено и атрофическими изменениями слизистой оболочки желудка и кишечника, снижением кровотока в ЖКТ, ахлоргидрией. Хотя снижение кислотности желудочного сока не оказывает прямого влияния на абсорбцию ЛС, поскольку всасывание происходит преимущественно в тонкой кишке, оно может уменьшать растворимость некоторых ЛС, например тетрациклинов, снижая их биодоступность.
Распределение ЛС.
При старении распределение большинства ЛС замедляется из-за снижения скорости кровотока, уменьшения кровоснабжения различных органов и тканей (склерозирование сосудов) и сердечного выброса. Уменьшается концентрация, и изменяются качественные характеристики альбуминов, что снижает связывание ЛС с белками. На распределение ЛС могут влиять накопление жира, снижение мышечной массы, уменьшение содержания воды в тканях по сравнению с лицами среднего возраста.
Метаболизм ЛС.
Снижение кровоснабжения печени, ее белковообразовательной и дезинтоксикационной функций обусловливает меньшую активность ферментов метаболизма ЛС у людей пожилого возраста.
Выведение ЛС.
Выделительная функция почек снижается. Почечный кровоток у пациентов старше 70 лет в 2 раза ниже, чем у лиц среднего возраста. У людей пожилого возраста даже нормальная концентрация креатинина в крови не всегда свидетельствует о нормальной выделительной функции почек. Неполноценность печеночного метаболизма и снижение выделительной функции почек заставляют снижать начальные дозы ЛС на 30-50%.
Особенности фармакодинамики ЛС у людей пожилого возраста.
У людей пожилого возраста наряду с уменьшением количества рецепторов нервной ткани одновременно отмечаются функциональное истощение и снижение ее реактивности. Это может вызывать труднопрогнозируемые, нетипичные, неадекватные дозе вводимого ЛС и даже парадоксальные реакции при назначении, например, сердечных гликозидов, глюкокортикоидов, нитратов, адреномиметиков и адреноблокаторов. Развитию нетипичных реакций на вводимые ЛС способствуют также сниженная физическая активность, склонность к запорам, витаминная недостаточность, ухудшение кровоснабжения тканей и относительное преобладание процессов возбуждения в нервной системе. В результате барбитураты, например, зачастую вызывают нарушение сознания или парадоксальное возбуждение, задержку мочеиспускания, а также снижение чувствительности к β-адреноблокаторам и α-адреномиметикам. Также отмечено повышение чувствительности к нейролептикам, вызывающим спутанность сознания, артериальную гипотензию и задержку мочеиспускания. Прием нитратов и прокаинамида сопровождается более значительным, чем у пациентов среднего возраста, снижением АД и возможным ухудшением мозгового кровообращения. Выявлено и возрастание чувствительности к непрямым антикоагулянтам. С возрастом меняется чувствительность к наркотическим анальгетикам - у людей пожилого возраста значительно быстрее, чем у молодых, наступают угнетение дыхательного и возбуждение рвотного центров.
Принципы фармакотерапии у людей пожилого возраста.
Следует учитывать повышенную чувствительность пожилого человека к ЛС (особенно к сердечным гликозидам, гипотензивным средствам, транквилизаторам, антидепрессантам), а также состояние психики и условия, в которых он живет.
Строго индивидуализировать режим дозирования ЛС. В самом начале лечения препараты назначают в дозах, уменьшенных примерно в 2 раза по сравнению с таковыми для больных среднего возраста. Постепенно повышая дозу, определяют индивидуальную переносимость ЛС. По достижении лечебного эффекта дозу уменьшают до поддерживающей, которая, как правило, также ниже дозы, назначаемой пациентам среднего возраста.
Способ приема ЛС должен быть как можно проще для пациента. По возможности следует избегать назначения жидких лекарственных форм. Из-за ослабленного зрения и дрожания рук пожилые больные испытывают затруднения при их дозировке. Кроме того, негерметичное закрытие флакона может привести к изменению концентрации препарата, его загрязнению или порче.
В стационаре медицинский персонал должен уделять особое внимание контролю своевременного приема назначенных ЛС, так как люди пожилого возраста часто забывают принять препарат вовремя или, наоборот, принимают его повторно, не дожидаясь назначенного часа.
Пожилой возраст считают фактором риска опасных взаимодействий ЛС, комбинировать ЛС у таких больных следует с особой осторожностью и тщательностью.
?

Проанализируйте случай из клинической практики.
Пациент 75 лет наблюдается в поликлинике у нескольких специалистов. Ниже представлены диагнозы и назначенное лечение из амбулаторной карты:
Кардиолог. ИБС: стенокардия напряжения II ФК. Постинфарктный кардиосклероз. ХСН ΙΙ ФК по NYHA.
Лечение: ацетилсалициловая кислота 125 мг; изосорбида динитрат 30 мг 3 раза; дигоксин 0,25 мг в сутки, эналаприл 2,5 мг в сутки.
Невропатолог: хроническая ишемия головного мозга, церебральный атеросклероз.
Лечение: винпоцетин (кавинтон*) 30 мг 2 раза, триметазидин 20 мг 3 раза в сутки.
Уролог: хронический пиелонефрит, обострение, доброкачественная гиперплазия предстательной железы.
Лечение: норфлоксацин 400 мг 2 раза в течение 5 дней, алфузозин 5 мг вечером.
Гастроэнтеролог: хронический гастрит, рефлюкс-эзофагит.
Лечение: маалокс 3 раза в сутки.
Применяет ли пациент нерациональные и потенциально опасные комбинации? Если да, то какие нежелательные взаимодействия возможны, и каковы их возможные клинические последствия?
Можно ли в этом случае говорить о полипрагмазии? Ответ одоснуйте?
При дозировании каких ЛС не учтены особенности выведения ЛС в пожилом возрасте?

Приложенные файлы

  • docx Osipova 103
    Размер файла: 66 kB Загрузок: 11