ДИПЛОМНАЯ РАБОТА. Методы осаждения в анализе лекарственных веществ (по специальности 33.02.01 Фармация)


Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Фармацевтический колледж
ДИПЛОМНАЯ РАБОТА
Тема: Методы осаждения в анализе лекарственных веществ
по специальности 33.02.01 Фармация
Выполнил: Горелова Александра Юрьевна (________)
Руководитель: Ростовцева Лидия Вениаминовна (_________)
Рецензент: Никитина Маргарита Ивановна (__________)
провизор-аналитик № 4 ГПКК «Губернские аптеки»
Работа допущена к защите ЦМК «Химических дисциплин»
Протокол № 10 от «08». 06. 2016 г
Красноярск 2016
СОДЕРЖАНИЕ
TOC \o "1-3" \h \z \u ВВЕДЕНИЕ PAGEREF _Toc452841774 \h 3ГЛАВА 1. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ МЕТОДОВ ОСАДИТЕЛЬНОГО ТИТРОВАНИЯ PAGEREF _Toc452841775 \h 61.1. Сущность методов осаждения PAGEREF _Toc452841776 \h 61.2. Индикаторы методов осаждения PAGEREF _Toc452841777 \h 7Индикатор дифенилкарбазон считают адсорбционным. При достижении точки эквивалентности на поверхности осадка образуется дифенилкарбазид ртути (II) синего цвета [17]. PAGEREF _Toc452841778 \h 101.3. Классификация и характеристика методов осаждения PAGEREF _Toc452841779 \h 101.3.1. Аргентометрия PAGEREF _Toc452841780 \h 101.3.2. Меркуриметрия. PAGEREF _Toc452841781 \h 16Меркуриметрический метод объемного анализа основан на применении в качестве титрованного раствора солей ртути (II) (меркурии-ионов). PAGEREF _Toc452841782 \h 16При взаимодействии PAGEREF _Toc452841783 \h 16ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ОСАЖДЕНИЯ В АНАЛИЗЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ PAGEREF _Toc452841784 \h 211.1.Анализ экстемпоральной рецептуры Аптеки №4 ГПКК «Губернские аптеки». PAGEREF _Toc452841785 \h 212.2. Внутриаптечный контроль качества лекарственных средств с использованием методов осаждения. PAGEREF _Toc452841786 \h 27ЗАКЛЮЧЕНИЕ PAGEREF _Toc452841787 \h 32СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ИСТОЧНИКОВ PAGEREF _Toc452841788 \h 33
ВВЕДЕНИЕОдна из наиболее важных задач в лекарственном обеспечении населения - это разработка и совершенствование методов оценки качества лекарственных средств.
Фармацевтический анализ - это наука о химической характеристике и измерении биологически активных веществ на всех этапах производства: от контроля сырья до оценки качества полученного лекарственного вещества, изучения его стабильности, установления сроков годности и стандартизации готовой лекарственной формы. Фармацевтический анализ имеет свои специфические особенности, отличающие его от других видов анализа. Эти особенности заключаются в том, что анализу подвергают вещества различной химической природы: неорганические, элементорганические, радиоактивные, органические соединения от простых алифатических до сложных природных биологически активных веществ. Чрезвычайно широк диапазон концентраций анализируемых веществ. Объектами фармацевтического анализа являются не только индивидуальные лекарственные вещества, но и смеси, содержащие различное число компонентов.
К фармацевтическому анализу предъявляют высокие требования. Он должен быть достаточно специфичен и чувствителен, точен по отношению к нормативам, обусловленным действующей ГФ РФ и другой нормативной документацией, выполняться в короткие промежутки времени с использованием минимальных количеств испытуемых лекарственных препаратов и реактивов.
Фармацевтический анализ в зависимости от поставленных задач включает различные формы контроля качества лекарств: фармакопейный анализ, постадийный контроль производства лекарственных средств, анализ лекарственных форм индивидуального изготовления, экспресс-анализ в условиях аптеки и биофармацевтический анализ.
Количество лекарственных средств с каждым годом увеличивается. Способы фармацевтического анализа нуждаются в систематическом совершенствовании в связи с непрерывным повышением требований к качеству лекарственных средств, причем растут требования, как к степени чистоты лекарственных веществ, так и к количественному содержанию. Для оценки качества лекарственных средств широкое использование находят химические и физико-химические методы анализа, где наряду с современными методами, достаточно широко используются классические методы, основанные на титриметрии [16].
Актуальность: Методы осадительного титрования довольно широко применяются при количественном анализе фармацевтических препаратов. В фармацевтическом анализе они применяются для определения галогенидов (хлоридов, бромидов, иодидов), роданидов, коллоидного серебра, нитрата серебра, протаргола.
Цель: обобщение и систематизация теоретических основ и практического опыта о методах осаждения в анализе лекарственных средств.
Задачи:
Изучить учебную литературу, нормативно-техническую документацию по теме исследования;
Рассмотреть классификацию и характеристику методов осадительного титрования;
Изучить и проанализировать экстемпоральную рецептуру производственной аптеки города Красноярска.
Сделать выводы об использовании методов осаждения в анализе лекарственных средств.
Объект: методы осадительного титрования
Предмет: лекарственные средства, количественно определяемые методами осадительного титрования.

ГЛАВА 1. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ МЕТОДОВ ОСАДИТЕЛЬНОГО ТИТРОВАНИЯ1.1. Сущность методов осажденияОсадительное титрование – метод анализа, основанный на измерении объема стандартного раствора титранта – осадителя. Методы осаждения основаны на образовании осадков малорастворимых веществ при ионных реакциях обмена. В этом методе в основном используются реакции, в которых ионы взаимодействуют в соотношении 1:1. Наиболее часто для количественного анализа лекарственных средств применяется реакция осаждения раствором нитрата серебра и раствором тиоцианата аммония. Среди лекарственных средств соединений галогенов многие количественно характеризуются по реакции осаждения нитратом серебра (аргентометрия). Применяется для их анализа и меркуриметрический способ, но более ограниченно вследствие ядовитости соединений ртути [22].
Методы осаждения объединяют те титриметрические определения, при которых в результате реакции между определяемым веществом и рабочим раствором происходит количественное осаждение определяемого иона. Не все реакции осаждения могут быть использованы для титрования. Реакции, применяющиеся в методе осаждения, должны удовлетворять следующим требованиям:
осадок должен быть практически нерастворимым;
осадок должен выпадать быстро;
не должно протекать побочных реакций, влияющих на результат титрования;
точка эквивалентности должна легко фиксироваться.
Эквивалентная точка наступает в тот момент, когда исследуемое вещество полностью переходит в осадок. Конец реакции определяется с помощью индикаторов методов нейтрализации.
Для получения отчетливой и легко фиксируемой конечной точки титрования необходимо выбрать определенные условия титрования. Установлено, что на величину скачка титрования влияют:
Концентрация титруемого вещества и титранта – с увеличением концентрации скачок титрования увеличивается.
Величина ПР (произведения растворимости) - чем менее растворимое соединение образуется в точке эквивалентности, тем более резкий скачок наблюдается на кривой титрования и тем точнее может быть обнаружен момент эквивалентности. Так, при начальной концентрации титруемого иона 0,1 моль/л ошибка будет менее 1%, если выполняется соотношение ПР ≤ 10-6, и 0,1% при условии ПР ≤ 10-8 [3].
1.2. Индикаторы методов осажденияОпределение момента эквивалентности проводится визуально по изменению цвета раствора или осадка в присутствии индикаторов или физико-химическими методами. Индикаторы, используемые для установления момента эквивалентности в аргентометрическом титровании, можно разделить на 3 группы:
индикаторы, образующие окрашенные осадки;
индикаторы, образующие окрашенные комплексы;
адсорбционные индикаторы.
Осадительные индикаторы образуют цветные осадки с избытком титранта.
В аргентометрии используют K2CrO4 (кирпично-красный осадок Ag2CrO4). В тиоцианометрии применяют NH4Fe(SO4)2∙12H2O (красный комплекс [Fe(SCN)]2+), в меркуриметрии - дифенилкарбазон (синий комплекс с Hg2+), нитропруссид натрия (бесцветный осадок с Hg2+) и β-нитрозо-α-нафтол (внутрикомплексное соединение с Hg2+ красного цвета). Адсорбционные индикаторы окрашивают осадок в момент эквивалентности вследствие адсорбции. В аргентометрии используют флюоресцеин и эозин [2].

Индикатор метода Мора
Используют калия хромат K2CrO4, образующий с AgNO3 кирпично-красный осадок серебра хромата Ag2CrO4:
K2CrO4 + 2AgNO3 ↔ Ag2CrO4↓ + 2KNO3
ПР Ag2CrO4 = [Ag+]2 ∙ [CrO42-] = 1,1 ∙ 10-12
AgNO3 образует осадок с K2CrO4 после того, как прекратится образование осадка AgCl и AgBr. Причиной этого является более высокая растворимость Ag2CrO4 (1 ∙10-4 моль/дм3) по сравнению с растворимостью AgCl (1,25∙10-5 моль/дм3) и AgBr (7,94∙10-7 моль/дм3). Из растворов при титровании сначала выпадают осадки AgCl и AgBr и лишь только после полного осаждения Cl- и Br- образовывается осадок Ag2CrO4. Калия хромат применяют в виде 5% раствора при титровании хлоридов и бромидов растворами AgNO3. В точке эквивалентности осадки AgCl и AgBr окрашиваются в розовый цвет. При применении калия хромата в качестве индикатора важно точно выдерживать его добавляемое количество. Избыток K2CrO4 может вызвать более ранее образование осадка Ag2CrO4 (сдвиг равновесия вследствие избытка реагента). Поэтому при титровании рекомендуется добавлять 0,5-1,0 см3 5% раствора K2CrO4.
Индикаторы метода Фаянса
В этом методе используют адсорбционные индикаторы – флюоресцеин I и тетрабромфлюоресцеин-эозин II:
Флюоресцеин I – желтовато-красный порошок, плохо растворим в воде, растворим в растворах NaOH и в органических растворителях. Применяют в виде 0,1 – 0,2% раствора в спирте при титровании хлоридов. В начале титрования раствор имеет желто-зеленую окраску, в точке эквивалентности осадок AgCl приобретает ярко-розовый цвет.
Эозин (эозинат натрия) – красный кристаллический порошок, используют в виде 0,5% водного раствора при титровании бромидов и иодидов. В точке эквивалентности окраска осадка из желтой становится розовой.
Флюоресцеин и эозин представляют собой кислоты и в растворах подвергаются ионизации: HInd ↔ H+ + Ind-.
При титровании хлоридов раствором AgNO3 образуется осадок AgCl, который до точки эквивалентности адсорбирует ионы Cl- - ионы, имеющиеся в избытке, и приобретает отрицательный заряд (AgCl∙nCl-). Ионы Ind- при этом на осадке не адсорбируются, так как одноименные заряды препятствуют этому. При достижении точки эквивалентности Cl- - ионы связываются в AgCl. Появляется избыток Ag+ - ионов, адсорбирующихся на осадке AgCl.
Осадок приобретает положительный заряд (AgCl ∙ mAg+), адсорбирует на себе ионы Ind- (AgCl ∙ mAg+ ∙ nInd-) и при этом получает окраску.
Эозин нельзя применять при титровании хлоридов, он осаждается на осадке AgCl раньше, чем Cl- - ионы. Осадок AgCl самого начала титрования окрашен в розовый цвет. Эозин используют при титровании только бромидов, иодидов и тиоцианатов, где этого явления не происходит.
Индикатор метода Фольгарда
Применяют железо (III) аммония сульфат (железо-аммонийные квасцы) NH4Fe(SO4)2 ∙ 12H2O, который образует с SCN – комплексное соединение красного цвета – железо (III) тиоцианат:
NH4Fe(SO4)2 + 3NH4SCN ↔ 2(NH4)2SO4 + [Fe(SCN)3].
Используют насыщенный водный раствор индикатора, подкисленный (для подавления гидролиза) азотной кислотой. При титровании раствора AgNO3 раствором NH4SCN в присутствии NH4Fe(SO4)2 сначала образуется белый осадок AgSCN. Только лишь после полного связывания Ag+ - ионов начинается образование красного комплекса [Fe(SCN)3]. При титровании добавляют обычно 1-2 см3 насыщенного водного раствора железо (III) аммония сульфата [4].
Индикаторы метода меркуриметрии
В меркуриметрическом методе используют индикаторы:
Нитропруссид натрия, дающий бесцветный осадок с Hg2+;
Дифенилкарбазон, образующий синий осадок;
β-нитрозо-α-нафтол, внутрикомплексное соединение которого с Hg2+ красного цвета.
Индикатор дифенилкарбазон считают адсорбционным. При достижении точки эквивалентности на поверхности осадка образуется дифенилкарбазид ртути (II) синего цвета [17].1.3. Классификация и характеристика методов осажденияВ зависимости от осадителя методы осаждения подразделяются на методы:
Аргентометрия:
Метод Мора
Метод Фаянса
Метод Фольгарда
Меркуриметрия
Из осаждающих реактивов, применяемых в титриметрии, чаще других используют раствор нитрата серебра AgNO3. Методы, основанные на действии этого реактива, называются методами аргентометрии. Методы аргентометрии служат в основном для определения хлоридов, бромидов, а также иодидов и роданидов.
Применяется также определение галогенов путем осаждения их в виде труднорастворимых солей ртути (II). Это определение называется меркуриметрией [1].
1.3.1. АргентометрияМетод Мора
Используется для титрования хлоридов и бромидов, имеющих в титруемых растворах нейтральную реакцию, раствором нитрата серебра (прямое титрование). В качестве индикатора применяют хромат-ионы (хромат калия), образующие в момент полного осаждения хлорид (бромид) - ионов красно-бурых осадок хромата серебра:
Реакция титрования:
Ag+ + Cl-↔ AgCl↓
ПР AgCl = 1,78 ∙ 10-10
Реакция в конечной точки титрования:
2Ag+ + CrO42- ↔ Ag2CrO4
ПР Ag2CrO4= 2∙10-12
Растворимость хромата серебра значительно выше растворимости хлорида (бромида) серебра. Поэтому при малой концентрации хромат-ионов (обычно 0,005М) в присутствии избытка хлорид-ионов при добавлении стандартного раствора нитрата серебра в первую очередь происходит осаждение хлорида серебра и только после полного осаждения хлорида серебра (момент эквивалентности) образуется хромат серебра. Титрование этим методом проводят при рН 7,0 – 10,0. В кислой среде равновесие
2CrO42- + Н+ ↔ 2НCrO4- ↔ Cr2O72- + H2O,
смещено вправо, и чувствительность индикатора резко понижается. Титрование иодид-ионов не дает удовлетворительных результатов, так как осадок иодида серебра адсорбирует хромат-ионы и момент эквивалентности фиксируется неточно.
Приготовление рабочего раствора – приблизительно 0,05 н. раствора AgNO3.
Нитрат серебра не относится к тем веществам, из которых можно приготовить раствор заданной концентрации по точно взятой навеске. Поэтому готовят раствор примерно нужной концентрации, а титр устанавливают. Необходимую навеску соли (8,5 г AgNO3 на 1 л раствора) отвешивают с точностью до 0,1 г на технических весах, и нужный объем воды отмеривают мерным цилиндром. Раствор сохраняют в темноте, так как на свету нитрат серебра разлагается. Однако и при надлежащем хранении титр раствора AgNO3 меняется с течением времени и его необходимо время от времени проверять.
Приготовление исходного раствора.
Для приготовления 0,05 н. раствора NaCl отвешивают на аналитических весах 0,2922 г NaCl и количество переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл. Растворяют навеску в дистиллированной воде, доводят раствор до метки и хорош перемешивают. Полученный раствор будет точно 0,05 н.
Определение титра нитрата серебра.
В качестве индикатора применяют 5% раствор хромата калия K2CrO4 в воде. Наполняют бюретку раствором нитрата серебра AgNO3. Отобрав пипеткой 10 мл 0,05 н. раствора NaCl, переносят их в коническую колбу вместимостью 250 мл, добавляют 0,5 мл раствора индикатора, немного разбавляют водой и медленно титруют 0,05 н. раствора AgNO3, непрерывно перемешивая жидкость, до появления первого неисчезающего изменения цвета суспензии. Нужно уловить момент, когда лимонно-желтый цвет суспензии приобретает от капли AgNO3 слегка красноватый оттенок. Запись анализа и расчеты производят так же, как при методе нейтрализации.
Определение натрия хлорида и калия хлорида.
Около 1,0 г препарата (точная навеска) растворяют в воде в мерной колбе вместимостью 50 мл и доводят объем раствора водой до метки. 5 мл полученного раствора разбавляют водой до объема 40 мл и титруют 0,1 н. раствором нитрата серебра до оранжево-желтого окрашивания (индикатор хромат калия). 1 мл 0,1 н. раствора нитрата серебра соответствует 0,007456 гKCl и 0,005844 г NaCl, которых должно быть не менее 99,5%.
Определение калия бромида и натрия бромида.
Около 0,2 г препарата (точная навеска), предварительно высушенного при 110◦С в течение 4 ч, растворяют в 20 мл воды и титруют 0,1 н. раствором нитрата серебра до оранжево-желтого окрашивания (индикатор хромат калия). 1 мл 0,1 н. раствора нитрата серебра соответствует 0,01190 г KBr и 0,01029 г NaBr, которых в высушенном препарате должно быть не менее 99,0 и не более 100,6%.
Метод Фаянса
Ag+ + Наl- ↔ AgНаl↓
AgNO3 + Ind- → AgInd + NO3-
При применении адсорбционных индикаторов, являющихся слабыми протолитами, изменение окраски в момент эквивалентности происходит в результате реакции, протекающей на поверхности осадка. Применение этих индикаторов основано на следующем. Если раствор галогенида, например калия иодид, титровать раствором нитрата серебра, то образующий осадок в соответствии с правилом адсорбции до момента эквивалентности будет адсорбировать на своей поверхности одноименные с осадком ионы I-, находящиеся в избытке в растворе, а затем противоионные (K+) – AgI∙I- ⁞ K+. По достижении момента эквивалентности в присутствии избытка ионов Ag+ осадок будет адсорбировать Ag+, и знак заряда частиц осадка будет меняться на противоположный – AgI ∙ Ag+ ⁞ NO3-.
Если титрование проводят, применяя, например, в качестве индикатора флюоресцеин, являющийся слабой кислотой:
HInd + H2O ↔ Ind- + H2O+,
то анионы флюоресцеина в интервале рН 6,5 – 10,3 способны давать с ионами Ag+, адсорбированными на поверхности осадка, окрашенные адсорбционные соединения.
AgI∙Ag+ ⁞ NO3- + Ind- ↔ AgI∙Ag+ ⁞ Ind- + NO3-
желто-зеленыйкрасный
На определение момента эквивалентности с применением адсорбционных индикаторов влияет:
Площадь поверхности осадка – с ее увеличением возрастает количество адсорбционных молекул индикатора, и в момент эквивалентности наблюдается в этом случае более резкое окраски;
Величина рН – применяемые адсорбционные индикаторы являются слабыми протолитами, поэтому титрование проводят при определенном значении рН, при котором преобладает ионная форма индикатора;
Ионная сила раствора – адсорбционные индикаторы отличаются высокой чувствительность к значительным концентрациям посторонних ионов, что приводит к увеличению ошибки титрования.
Определение калия иодида и натрия иодида.
Около 0,3 г препарата (точная навеска), предварительно высушенного до 110◦С в течение 4 ч, растворяют в 30 мл воды, прибавляют 1,5 мл разведенной уксусной кислоты, 5 капель 0,1% раствора эозината натрия и титруют 0,1 н. раствором нитрата серебра до перехода окраски осадка от желтой до розовой. 1 мл 0.1 н. раствора нитрата серебра соответствует 0,01660 KI (калия иодида), которого в высушенном препарате должно быть не менее 99,5%, или 0,1499 г NaI (натрия иодида), которого в высушенном препарате должно быть не менее 99,0% [20].
Метод Фольгарда
Основан на осаждении галогенидов избытком стандартного раствора нитрата серебра и титровании избытка нитрата серебра стандартным раствором тиоцианата аммония (обратное титрование). В качестве индикатора используют раствор солей железа (III), например сульфата железа (III) аммония с концентрацией приблизительно 0,015 г-ион/л. После осаждения избытка ионов серебра в виде белого осадка тиоцианата серебра избыток титранта (тиоцианат аммония) образует с Fe3+ в растворе красного цвета комплексы: [FeSCN]2+, [Fe(SCN)2]+… [Fe(SCN)6]3-.
Реакция титрования:
3Ag+ + 4HNO3 → 3AgNO3 + NO↑ + 2H2O
AgNO3 + NH4SCN → NH4NO3 + AgSCN↓
Реакция в конечной точке титрования:
3NH4SCN + FeNH4(SO4)2 → 2(NH4)SO4 + Fe(SCN)3
Для предотвращения гидролиза Fe (III) титрование ведут в кислой среде (Н+) ≥ 0,1 н. хлорида серебра более растворим, чем другие галогениды серебра, и поэтому возможна реакция:
AgCl + SCN- → AgSCN + Cl-
ПР AgCl = 1,78∙10-10
ПР AgSCN = 1,07∙10-12
Это приводит к завышенным результатам.
Поэтому осадок хлорида серебра перед обратным титрованием либо отделяют фильтрованием, либо добавляют нитробензол, который исключает контакт осадка с раствором.
В отличие от метода Мора при методе Фольгарда присутствие кислоты не только не вредит титрованию, но, наоборот способствует получению более точных результатов. Кислота добавляет гидролиз соли железа и ослабляет железную окраску раствора железоаммонийных квасцов, связанную с гидролизом. Не мешает и присутствие в растворе солей Ba2+, Pb2+ и Bi3+.
При титровании по методу Фольгарда должны соблюдаться следующие условия:
титровать надо соль серебра роданидом, а не наоборот;
определения проводят в кислотной среде;
определения проводят в отсутствии солей ртути и сильных окислителей.
В клинических исследованиях метод Фольгарда применяют для определения хлоридов в крови. В фармацевтическом анализе этот метод применяется для количественного определения иодидов калия и натрия, определения содержания брома в бромкамфоре после минерализации и анализа некоторых других фармацевтических препаратов.
Приготовление раствора KSCN.
Для приготовления примерно 0,05 н. раствора KSCN навеску, взятую на технических весах из расчета 4,8 г KSCN на 1л раствора, растворяют в нужном количестве воды.
Определение точной нормальности раствора KSCN.
Индикатор – раствор железоаммонийных квасцов. К 20 мл титрованного раствора нитрата серебра прибавляют 1 мл раствора индикатора 5 мл 6 н. азотной кислоты. Разбавляют раствор водой до объема 50-60 мл и титруют раствором роданида до появления неисчезающей красноватой окраски раствора. Титрование вблизи конечной точки надо проводить при сильном взбалтывании и перемешивании титруемого раствора. Титрование повторяют до получения 2-3 сходящихся результатов и вычисляют нормальность роданида калия.
Определение теофиллина в эуфиллине.
Определение основано на осаждении серебряной соли теофиллина в присутствии аммиака при нагревании и титровании избытка нитрата серебра раствором тиоцианата аммония (после отфильтрования осадка).
Помещают около 0,25 г теофиллина (точная навеска) в коническую колбу вместимостью 250 мл, прибавляют 50 мл воды, 8 мл 10% раствора аммиака и слегка нагревают смесь на водяной бане до получения раствора. Прибавляют 20 мл 0,1 М раствора нитрата серебра, перемешают, нагревают до кипения и кипятят в течении 15 минут. Охлаждают до температуры 5-10◦С в течение 20 минут, затем отфильтровывают через стеклянный фильтр при разреженном давлении и промывают осадок тремя порциями воды по 10 мл. Подкисляют объединенные фильтраты и промывные воды концентрированной азотной кислотой, затем прибавляют еще 3 мл этой кислоты. Охлаждают, прибавляют 2 мл раствора сульфата железа (III) аммония и титруют избыток нитрата серебра раствором тиоцианата аммония. 1 мл 0,1 М раствора нитрата серебра соответствует 18,02 мг С7Н8N4O2 (теофиллина), которого должно быть не менее 78,0 и не более 86,0% в препарате [18].
1.3.2. Меркуриметрия.Меркуриметрический метод объемного анализа основан на применении в качестве титрованного раствора солей ртути (II) (меркурии-ионов).
При взаимодействии Hg2+ с хлоридами, бромидами, цианидами и роданидами образуются слабодиссоциированные соединения, например:
Hg2+ + Cl-↔ [HgCl]+
[HgCl]+ + Cl- ↔HgCl2↓
После достижения точки эквивалентности, когда титруемые ионы галогенов полностью прореагируют с ионами ртути (II), в титруемом растворе появляются избыточные Hg2+ - ионы, которые обнаруживают при помощи соответствующего индикатора, образующего с Hg2+ характерные соединения.
При титровании иодидов образуется устойчивый комплекс:
Hg2+ + 4I- ↔ [HgI4]2-
В этом случае конечную точку титрования устанавливают по образованию неисчезающей мути красного осадка иодида ртути (II):
Hg2+ + [HgI4]2- ↔ Hg[HgI4] (или 2HgI2)
появляющийся вблизи точки эквивалентности.
В качестве стандартных растворов для определения галогенидов, цианидов, и роданидов применяют нитрат ртути (II), а для определения ионов хорошо диссоциирующих солей ртути – роданид аммония.
В меркуриметрии в качестве индикаторов применяют:
нитропруссид натрия, дающий бесцветный осадок с Hg2+;
дифенилкарбазон, образующий синий осадок;
β-нитрозо-α-нафтол, внутрикомплексное соединение которого с Hg2+ красного цвета.
Меркуриметрический метод широко применяется благодаря многим преимуществам по сравнению с аргентометрическими методами.
Меркуриметрический метод позволяет вести прямое определение анионов в кислой среде.
Этот метод применяется не только для определения галогенидов, цианидов и роданидов, но и для определения ионов ртути (II).
Многие ионы, мешающие определению по методу Мора и Фольгарда, не оказывают влияния на точность определений с помощью нитрата ртути (II).
Соединения ртути являются менее дефицитными, чем соли серебра, и легко регенерируются.
Однако меркуриметрический метод, равно как и другие методы, основанные на применении солей ртути, имеет весьма существенный недостаток: соли ртути ядовиты, работа с ними требует большой аккуратности и применения, необходимых мер предосторожности.
Приготовление рабочего раствора Hg(NO3)2.
Нитрат ртути (II) гигроскопичен, поэтому нельзя приготовить стандартный раствор Hg(NO3)2 растворением точной навески нитрата ртути (II). Обычно сначала готовят раствор нитрата ртути приблизительно требуемой концентрации, а затем устанавливают его титр по 0,1 н. раствору NaCl.
Во взвешенном предварительно бюксе отвешивают на технических весах около 17,0 г Hg(NO3)2 · 12Н2О для приготовления 1л 0,1 н. раствора. Навеску переносят через воронку в склянку или большую мерную колбу. Соль ртути (II) плохо растворима в воде, поэтому в склянку прибавляют 20 мл 6 н. азотной кислоты. Когда навеска растворится, то доводят раствор дистиллированной водой до требуемого объема и тщательно перемешивают. Затем устанавливают титр раствора по установочному веществу.
Установка титра раствора нитрата ртути (II).
Установочными веществами для раствора нитрата ртути (II) могут быть хлориды, роданиды и т.п. вещества, образующие с Hg2+ малодиссоциированные соединения.
Установка титра по хлориду натрия.
Титр раствора нитрата ртути (II) по хлориду натрия устанавливают методом прямого титрования в присутствии индикаторов – нитропруссида натрия и дифенилкарбазона.
Для установки титра раствора нитрата ртути (II) отбирают пипеткой определенный объем титрованного раствора хлорида натрия, прибавляют 0,3 мл 10%-ого раствора нитропруссида натрия и титруют раствором Hg(NO3)2. Титрование заканчивают тогда, когда появляется неисчезающая муть от образования нитропруссида ртути:
Hg2+ + [Fe(CN)5NO]2- → Hg[Fe(CN)5NO]
Если титрование ведут в присутствии дифенилкарбазона, то его заканчивают тогда, когда в растворе появляется неисчезающее синее окрашивание.
Установка титра по роданиду аммония.
Установку титра нитрата ртути (II) по роданиду аммония можно проводить двумя способами.
а) Для установки титра раствора нитрата ртути (II) отбирают пипеткой в коническую колбу определенный объем устанавливаемого раствора, добавляют 5 мл разбавленного раствора соли железа (III) и титруют раствором NH4SCN. Титрование заканчивают тогда, когда появляется неисчезающее красное окрашивание радонида железа:
Hg2+ + 2SCN- → Hg(SCN)2
При избытке SCN- - ионов:
3SCN- + Fe3+ ↔ Fe(SCN)3
б) Для установки титра раствора нитрата ртути (II) отбирают пипеткой определенный объем титрованного раствора роданида аммония, прибавляют 5 мл раствора соли железа (III) и титруют раствором нитрата ртути (II) до исчезновения красного окрашивания раствора:
Hg2+ + 2SCN- → Hg(SCN)2
При избытке Hg2+ - ионов:
3Hg2+ + 2Fe(SCN)3 → 3Hg(SCN)2 + 2Fe3+
Определение ионов хлора в воде меркуриметрическим методом.
Определение ионов хлора меркуриметрическим методом основано на том же принципе, что и установка титра раствора нитрата ртути (II) по хлориду натрия. Титрование ведут в присутствии индикатора нитропруссида натрия или дифенилкарбазона:
Hg2+ + 2Cl- ↔ HgCl2
При избытке Hg2+ - ионов:
Hg2+ + [Fe(CN)5NO]2- → Hg[Fe(CN)5NO]
Для выполнения определения отбирают в коническую колбу 100 мл предназначенной для анализа воды, прибавляют 10 мл 2 н. раствора химически чистой азотной кислоты и 1 мл 2%-ого раствора дифенилкарбазона. Полученную смесь титруют раствором нитрата ртути (II) до появления сине-фиолетового окрашивания [19].

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ОСАЖДЕНИЯ В АНАЛИЗЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАнализ экстемпоральной рецептуры Аптеки №4 ГПКК «Губернские аптеки».Нами был проведен анализ экстемпоральной рецептуры Аптеки №4 за период ноябрь 2015 г. и март 2016 г. с целью установления использования методов осаждения в анализе лекарственных средств при внутриаптечном контроле.
Рецептура Аптеки №4 ГПКК «Губернские аптеки» за обозначенный период представлена в таблице №1.
Таблица SEQ Таблица \* ARABIC 1 - Экстемпоральная рецептура Аптеки №4 ГПКК «Губернские аптеки»
Лекарственная форма Экстемпоральная рецептура
Растворы для наружного применения Раствор протаргола 2%
Раствор фурацилина 0,02% - 410 мл
Раствор борной кислоты 2%, 4%
Раствор хлоргексидина 0,2%, 0,12%, 0,06%, 0,05%, 1%, 2%, 4%
Раствор перекиси водорода 1%, 4%, 6%
Раствор Люголя водный 1%, 2%
Раствор калия перманганата 3%, 5%, 10%
Раствор колларгола 0,5%, 1%, 2%, 3%
Раствор натриятиосульфата 2%
Раствор натрия хлорида 10% (стерильно)
Раствор формалина 10%
Раствор по Демьяновичу №1 (раствор тиосульфата натрия 60%)
Раствор по Демьяновичу №2 (раствор кислоты хлористоводородной 6%)
Раствор уксусной кислоты 3%,5%
Жидкость для рук (аммияк 33,3; вода 33,3;глицерин 33,3)
Микстуры Успокаивающие микстуры детские 100мл, 200мл (натрия бромид, магния сульфат, настойка Валерьяны, настойка Пустырника)
Микстура от кашля (экстракт Алтея, натрия гидрокарбонат, натрия бензоат, воды до 200,0)
Микстура Павлова
Микстура Кватера
Мази Мазь Филатова (ихтиол, цинка оксид, ланолин,вазелин)
Мазь серно-дегтярная (деготь, сера, вазелин)
Мазь боро-ментоловая (ментол, кислота борная, вазелин)
Мазь папавериновая 2%
Мазь фурациллиновая 0,2%
Мазь борная 5%
Крем «Унна» (ланолин, масло подсолнечное, вода)
Мазь димедроловая 2%, 5%
Мазь салициловая 2%, 5%, 10%
Мазь Симановского (ментол, цинка оксид, ланолин,вазелин)
Мазь в нос (димедрол, ментол, новокаин, вазелин, ланолин)
Спиртовые растворы Раствор хлоргексидина 0,5% (для медицинских организаций)
Раствор азопирама (для медицинских организаций)
Растворы для электрофореза Раствор калия иодида 0,25%, 3%
Раствор калия хлорида 10%
Раствор натрия бромида 1%, 2%, 3%
Раствор магния сульфата 0,5%, 1%, 2%, 3%
Раствор дибазола 0,5%, 1%, 2%
Раствор цинка сульфата 1%, 2%, 3%, 5%
Раствор анальгина 5%
Раствор аскорбиновой кислоты 1%
Раствор сульфата меди 3%
Раствор димедрола 1%
Раствор никотиновой кислоты 0,5%, 1%
Раствор кальция глюканата 5%, 10%
Раствор эуфиллина 0,5%, 1%
Раствор папаверина гидрохлорида 0,1%, 0,5%, 1%
Раствор кальция хлорида 1%, 2%, 3%, 10%
Раствор новокаина 0,25%, 0,5%, 1%, 2%, 3%, 5%
Лосьоны для лица Лосьон №1 (левомицетин, кислота салициловая, спирт борный 3%)
Лосьон №2 (сера, кислота салициловая, сера, спирт борный 3%)
Лосьон для лица (левомицетин, кислота салициловая,сера, спирт борный 3%)
Молочко Видаля (сера, камфорный спирт, масло касторовое, раствор кислоты борной 2%)
Капли в нос Раствор протаргола 1%, 2%, 3%, 5%
Капли глазные Раствор калия иодида 3%
Раствор кальция хлорида 3%
Витаминные капли 10,0
Раствор альбуцида 10%
Раствор глюкозы 20%
Раствор протаргола 2%
Раствор димедрола 0,2%
Раствор рибофлавина 0,02%
Раствор колларгола 0,5%, 1%, 2%, 3%
Суспензии Цинка окись 10,0 + масло подсолнечное
Порошки для наружного применения Резорцин 15,0 + кислота салициловая 10,0
Ксероформ (присыпка) 5,0
Анестезин (присыпка) 1,0; 5,0
Стрептоцид (присыпка) 1,0
Порошки для приема внутрь Натрия тиосульфат 1,0 №100
Дибазол 0,001 + глюкоза 0,2
Аскорбиновая кислота 0,1; 0,3
Калия хлорид 1,0 №20
Глюкоза 75,0
Антигриппин (кальция клюконат, витамин С, аспирин, димедрол, рутин)
Исходя из данных таблицы №1, а также приведенных ниже диаграмм, можно сделать вывод:
Рецептура аптеки представлена жидкими, твердыми и мягкими лекарственными формами. Большинство из представленных лекарственных форм являются однокомпонентными жидкими лекарственными формами для наружного и внутреннего применения (рис.1) [11,14].

Рисунок SEQ Рисунок \* ARABIC 1 - Соотношение лекарственных форм в экстемпоральной рецептуре Аптеки №4 ГПКК «Губернские аптеки»
Согласно Приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 16 июля 1997 г. № 214 «О контроле качества лекарственных средств, изготавливаемых в аптечных организациях (аптеках)», все лекарственные формы, изготовленные в аптеке, подлежат внутриаптечному контролю качества. Одним из видов внутриаптечного контроля является химический контроль, включающий в себя количественное определение лекарственных средств. Количественное содержание лекарственных средств, представленных в таблице №1, может быть определено различными химическими и физико-химическими методами. Нами установлено, что 32,79% лекарственных средств могут быть определены методами осадительного титрования (рис.2).

Рисунок SEQ Рисунок \* ARABIC 2 - Доля методов осадительного титрования в анализе лекарственных средств в экстемпоральной рецептуре аптеки.
В таблице № 2 представлены фармакопейные методы количественного определения лекарственных средств и методы их внутриаптечного контроля в аптеке №4. Среди методов осаждения при внутриаптечном контроле преимущественно используется метод меркуриметрии [13].
Таблица SEQ Таблица \* ARABIC 2 - Методы осаждения в анализе лекарственных средств
Лекарственные средства Фармакопейный метод количественного определения лекарственных средств Метод количественного определения при внутриаптечном контроле лекарственных средств
Протаргол __ Метод Фольгарда
Калия иодид Метод Фаянса Метод меркуриметрии
Натрия бромид Метод Мора Метод меркуриметрии
Калия хлорида Метод Мора Метод меркуриметрии
Натрия хлорид Метод МораМетод Мора

2.2. Внутриаптечный контроль качества лекарственных средств с использованием методов осажденияИспользование методов осаждения представлено в анализе лекарственных средств по следующим прописям, выявленным при анализе экстемпоральной рецептуры аптеки.
ПРОПИСЬ 1.
Государственная Фармакопея X издания предлагает количественное определение натрия бромида методом аргентометрии (метод Мора). При внутриаптечном контроле может быть использован метод меркуриметрии.
Rp.: Sol. Natrii bromidi 1% - 100ml
S. Для электрофореза
ППК №1
Aquae purificatae 100 ml
Natrii bromidi 1,0
Vоб = 100ml
№ ан = 12
15.11.15 Расчеты:
1,0 – 100,0
Х- 100,0 Х = 1,0
Воды 100 мл
(так как Сmax = 3%0,26 = 11,54%)
Vоб = 100 мл
Количественное определение:
Метод Мора.
NaBr + AgNO3 → AgBr↓ + NaNO3
Отмериваем 1,0 мл лекарственной формы, переносим в колбу для титрования, добавляем 1-2 капли 5% хромата калия, титруем раствором нитрата серебра 0,1 моль/л до буровато – желтого окрашивания.
Содержание натрия бромида высчитываем по формуле:
Vор = аТ = 0,010,01029 = 0,97 мл
а = 0,01
1,0 – 100,0
а – 1,0
x=V·Кп·T·Vm =0,98·1·0,01029·1001 = 1,01
ДНО для 1,0 +/- 6%
1,0 – 100% х = 0,06; 1,0 +/- 0,06
Х – 6% [0,94 –1,06]
Метод меркуриметрии
2NaBr + Hg(NO3)2 → HgBr2↓ + 2NaNO3
Отмериваем 1,0 мл лекарственной формы, переносим в колбу для титрования, добавляем 1-2 капли раствора НNO3 , 5-6 капель раствора дифенилкарбазона и титруем 0,1 моль/л раствором Hg(NO3)2 до появления сине-фиолетового окрашивания.
Содержание натрия бромида высчитываем по формуле:
Vор = аТ = 0,010,01029 = 0,97 мл
а = 0,01
1,0 – 100,0
а – 1,0
x=V·Кп·T·Vm = 0,98·1·0,01029·1001 = 1,01
ДНО для 1,0 +/- 6%
1,0 – 100% х = 0,06; 1,0 +/- 0,06
Х – 6% [0,94 –1,06]
Заключение: содержание натрия бромида в лекарственной форме соответствует допустимым нормам отклонения [13].
ПРОПИСЬ 2.
Количественное определение протаргола проводится при внутриаптечном контроле методом экспресс-анализа – метод роданометрии.
Rp.: Sol. Protargoli 2% - 10ml
D.S. Капли в нос. По 1 капле в каждую норку.
ППК № 2
Aquae purificatae 10ml
Protargoli 0,2
Vоб = 10ml
№ ан = 50
17.11.15 Расчеты:
2,0 – 100,0
Х – 10 х= 0,2
Воды 10мл
Vоб = 10мл
Количественное определение:
Метод роданометрии
3Ag+ + 4HNO3 → 3AgNO3 + NO↑ + 2H2O
AgNO3 + NH4SCN → NH4NO3 + AgSCN↓
3NH4SCN + FeNH4(SO4)2 → 2(NH4)SO4 +Fe(SCN)3
Отмериваем 0,5 мл лекарственной формы, добавляем 1-2 капли разведенной HNO3, прибавляем 3-5 капель железоаммониевых квасцов и титруем раствором NH4SCN 0,02моль/л до розово-красного окрашивания.
Содержание протаргола определяем по формуле:
Vор = аТ = 0,010,02696= 0,37 мл
а = 0,01
0,2 – 10,0
а - 0,5
x=V·Кп·T·pm=0,37·1·0,02696·100,5 =0,2ДНО для 0,2 +/- 10%
0,2 – 100% х = 0,02; 0,2 +/- 0,02
Х – 10% [0,18 –0,22]
Заключение: содержание протаргола соответствует допустимым нормам отклонения [13].

ПРОПИСЬ 3.
Государственная Фармакопея XII издания предлагает количественное определение калия иодида методом аргентометрии (метод Фаянса).
Rp.: Iodidi 0,1
Kalii iodidi 0,2
Aquae purificatae 10ml
M.D.S. Для обработки миндалин
ППК № 3
Aquae purificatae q.s.
Kalii iodadi 0,2
Iodidi 0,1
Aquae purificatae ad 10ml
Vоб = 10ml
№ ан = 91
21.11.15 Расчеты:
Йода 0,1
Калия иодида 0,2
Воды до 10мл
Vоб = 10мл
Количественное определение:
Метод йодометрии (количественное определение йода)
I2 + 2Na2S2O3 → 2NaI + Na2S4O6
Отмериваем мерной пипеткой 1 мл лекарственной формы и титруем раствором 0,1 моль/л Na2S2O3 до обесцвечивания бурой окраски.
Содержание йода в лекарственной форме рассчитываем по формуле:
Vор = аТ = 0,010,0127 = 0,79 мл
а = 0,01
0,1 – 10,0
а - 1,0
x=V·Кп·T·pm=0,8·1·0,0127·101 =0,1ДНО для 0,1 +/- 15%
0,1 – 100% х = 0,015; 0,1 +/- 0,015
Х – 15% [0,085 –0,115]
Определение суммы иодидов проводим, применяя:
Метод Фаянса
2NaI + KI + 3AgNO3→ 3AgI↓ + 2NaNO3 + KNO3
К оттитрованному раствору прибавляем 1-2 мл воды очищенной, 10 капель раствора уксусной кислоты, 10 капель индикатора эозината натрия и титруем раствором 0,1 моль/л AgNO3 до розового окрашивания осадка и образования прозрачной жидкости над ним.
Содержание калия иодида определяем по формуле:
Vор = аТ = 0,020,0166 = 1,2мл
а = 0,02
0,2 – 10,0
а - 1,0
Так как титруем сумму иодидов Vор будет равен сумме 1,2+0,79=1,99мл
x=V1·Кп1- V2·Кп2·T·VЛФm=2,0·1-0,79·1·0,0166·101= 0,2 ДНО для 0,2 +/- 10%
0,2 – 100% х = 0,02; 0,2 +/- 0,02
Х – 10% [0,18 –0,22]
Заключение: содержание лекарственных средств соответствует допустимым нормам отклонения [13].
ЗАКЛЮЧЕНИЕВ дипломной работе обобщены и систематизированы теоретические основы и практический опыт использования методов осаждения в анализе лекарственных средств.
Нами рассмотрены сущность методов осаждения, особенности приготовления титрованных растворов и применение индикаторов, дана классификация и характеристика методов осадительного титрования.
Методы осадительного титрования являются фармакопейными и находят широкое применение в анализе лекарственных средств.
Анализ экстемпоральной рецептуры рецептурно-производственного отдела Аптеки №4 ГПКК «Губернские аптеки» города Красноярска показал, что 32,79% лекарственных средств могут быть определены методами осадительного титрования. При этом нами отмечено, что преимущественно используется метод меркуриметрии в качестве метода экспресс-анализа при внутриаптечном контроле.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВАналитическая химия. Учебная литература для учащихся медицинских училищ. Авторы: М. Э. Полеес, И. Н. Душечкина, 1987. – 399 с.
Аналитическая химия. Учебная литература для учащихся медицинских училищ. Авторы: под ред. В. Д. Пономарева, 1982. – 303 с.
Беликов, В. Г. Фармацевтическая химия : учеб. пособие / В. Г. Беликов. - 3-е изд. - М. : Медпресс-информ, 2009. - 616 с. : ил. - ISBN 9785983225855 : 700.00 - Рек. УМО по мед. и фарм. образованию вузов России
Васильев, В. П. Аналитическая химия: учебник. В 2 кн. Кн.1.Титриметрические и гравиметрический методы анализа / В. П. Васильев. - 6-е изд., стер. - М. : Изд.дом Дрофа , 2007. - 366 с.
Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII издание. Том I. – Москва 2015.- стр. 1470
Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII издание. Том II. – Москва 2015.- стр. 1004
Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII издание. Том III. – Москва 2015.- стр. 1294
Косенко, В. В. Совершенствование системы государственного контроля качества лекарственных средств. //Косенко В. В., Беланов К. Ю., Глаголев С. В.// Журнал «Вестник Росздравнадзора», выпуск № 5. - 2014, ГРНТИ:76 — Медицина и здравоохранение.
Клиническая фармакология: учебник / ред. В. Г. Кукес. - 3-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 944 с.
О системе контроля качества лекарственных средств. Авторы: Тельнова Е. А., Журнал «Вестник Росздравнадзора», Выпуск№ 4 / 2010, ГРНТИ: 76.31 — Фармакология.Постановление Правительства РФ от 30.06.2004 N 323 (ред. от 25.12.2015) "Об утверждении Положения о Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения"Приказ Минздрава РФ № 308 от 21.10.1997 «Об утверждении инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм»
Приказ Минздрава РФ от 16 октября 1997 г. № 305 «О нормах отклонений, допустимых при изготовлении лекарственных средств и фасовке промышленной продукции в аптеках»
Приказ Минздрава РФ от 16.07.97 № 214 «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках»
Приказ Минздрава РФ от 21.10.1997 №309 (в редакции от 24.04.2003) «Об утверждении Инструкции по санитарному режиму аптечных организаций (аптек)».
Приказ Минздравсоцразвития РФ от 23.08.2010г. №706н «Об утверждении правил хранения лекарственных средств» (в ред. от 28.12.2010)
Фармацевтическая химия : учеб.пособие / ред. А. П. Арзамасцев. - 3-е изд., испр. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 640 с. Фармацевтическая химия «Теоретический материал по темам» Под редакцией академика РАМН, профессора А.П. Арзамасцева, Москва. - 2004Фармацевтическая химия в схемах и таблицах: учеб.пособие для студентов / Н. В. Кувачева, Я. В. Горина, А. В. Озерская ; Красноярский медицинский университет. - Красноярск : КрасГМУ, 2013. - 75 с.
Фармацевтическая химия. Учебное пособие, Издатель ГЭОТАР-Медиа, Авторы: под ред. А.П. Арзамасцева, 2008. - 640с.
Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (с изменениями и дополнениями)
Харитонов Ю.Я., Джабаров Д.Н., Григорьева В.Ю. - Аналитическая химия. Количественный анализ, физико-химические методы анализа. Практикум. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.

Приложенные файлы

  • docx file9
    Размер файла: 98 kB Загрузок: 29

Добавить комментарий