ДИПЛОМНАЯ РАБОТА. Контроль качества лекарственных средств, производных пурина и бензилизохинолина (по специальности 33.02.01 — Фармация)

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого»
Министерства здравоохранения Российской Федерации

Фармацевтический колледж


ДИПЛОМНАЯ РАБОТА

Тема: Контроль качества лекарственных средств,
производных пурина и бензилизохинолина

по специальности 33.02.01 - Фармация


Выполнил: Кузнецова Виктория Николаевна ( )

Руководитель: Ростовцева Лидия Вениаминовна ( )

Рецензент: Никитина Маргарита Ивановна ( )
провизор-аналитик Аптека №4 ГПКК « Губернские аптеки»


Работа допущена к защите ЦМК «Химических дисциплин»
Протокол № 10 от «08 » июня 2016 г.





Красноярск, 2016г.
ОГЛАВЛЕНИЕ
13 TOC \o "1-3" \h \z \u 1413 LINK \l "_Toc452408986" 14ВВЕДЕНИЕ 13 PAGEREF _Toc452408986 \h 1431515
13 LINK \l "_Toc452408987" 14ГЛАВА 1. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРОИЗВОДНЫХ ПУРИНА И БЕНЗИЛИЗОХИНОЛИНА 13 PAGEREF _Toc452408987 \h 1461515
13 LINK \l "_Toc452408988" 141.1. Производные бензилизохинолина 13 PAGEREF _Toc452408988 \h 1461515
13 LINK \l "_Toc452408989" 141.2. Производные пурина 13 PAGEREF _Toc452408989 \h 1481515
13 LINK \l "_Toc452408990" 14ГЛАВА 2. ВНУТРИАПТЕЧНЫЙ КОНТРОЛЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ПРОИЗВОДНЫХ ПУРИНА И БЕНЗИЛИЗОХИНОЛИНА 13 PAGEREF _Toc452408990 \h 14221515
13 LINK \l "_Toc452408991" 142.1. Требования нормативной документации к внутриаптечному контролю качества лекарственных средств 13 PAGEREF _Toc452408991 \h 14221515
13 LINK \l "_Toc452408992" 142.2. Анализ экстемпоральной рецептуры лекарственных форм, содержащих производные пурина и бензилизохинолина, в производственной аптеке ГПКК « Губернские аптеки» Аптека № 4 г. Красноярска 13 PAGEREF _Toc452408992 \h 14231515
13 LINK \l "_Toc452408993" 142.3. Проведение внутриаптечного контроля лекарственных форм, содержащих производных пурина и бензилизохинолина. 13 PAGEREF _Toc452408993 \h 14261515
13 LINK \l "_Toc452408994" 14ЗАКЛЮЧЕНИЕ 13 PAGEREF _Toc452408994 \h 14351515
13 LINK \l "_Toc452408995" 14СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 13 PAGEREF _Toc452408995 \h 14361515
15









ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы
Изохинолиновый гетероцикл входит в структуру целого ряда растительных алкалоидов, имеющих значение для медицины, из которых наибольший интерес представляет алкалоид, производный бензилизохинолина папаверина гидрохлорид. Природным источником алкалоида папаверина является опий - засохший млечный сок, вытекающий из надрезов незрелых головок снотворного мака Papaver somniferum. Он оказывает спазмолитическое действие, его спазмолитический эффект выражен сильнее, если мышцы находятся в состоянии спазма. Этот эффект имеет большое значение при хирургических операциях. Папаверина гидрохлорид используют давно, и это вещество имеет достаточно долгую историю. Папаверина гидрохлорид назначают в разных лекарственных формах: раствор для электрофореза, мазь, ректальные суппозитории, раствор для инъекций 2%.
Применение в медицине алкалоидов пуринового ряда основано на их стимулирующем действии, на центральную нервную систему. Особенно сильно это действие выражено у кофеина (тонизирующее средство). Теобромин и теофиллин обладают диуретическим действием, кроме того, они расширяют коронарные сосуды, также обладают бронходилатирующим действием. Применяют при повышенном тонусе мышечной системы или угнетения ЦНС. Особенности механизма действия этих лекарственных средств обуславливает применение в медицинской практике в виде разных лекарственных форм. Выпускают в виде драже, таблеток и растворов для внутреннего введения. Природными источниками алкалоидов пуринового ряда являются: листья чая (кофеин, теофиллин), зерна кофе (теофиллин), шелуха бобов какао (теобромин), откуда путем экстракции органическими растворителями и получали эти алкалоиды.
В настоящее время в России актуальна проблема идентификации и определения лекарственных препаратов, так как на фармацевтический рынок, к сожалению, попадают целые партии фальсифицированных, некачественных препаратов, далеких от требований Государственной Фармакопеи. Одной из наиболее важных задач здравоохранения является обеспечение населения безопасными, эффективными, качественными и доступными лекарственными средствами. В связи с этим повысились требования к качеству лекарственных препаратов, в том числе изготовленных в аптеках. Проведение внутриаптечного контроля в условиях аптеки, позволяет обеспечить отпуск больному безопасного и эффективного лекарственного средства.

Объект исследования: контроль качества лекарственных средств
Предмет исследования: лекарственные средства, производные пурина и бензилизохинолина.
Цель: обобщение контроля качества лекарственных средств, производных пурина и бензилизохинолина.
Задачи:
Проанализировать профессиональную литературу по теме исследования и нормативную документацию;
Изучить ассортимент экстемпоральных лекарственных средств, производных пурина и бензилизохинолина в Аптеке №4 ГПКК «Губернские аптеки»;
Провести и описать внутриаптечный контроль лекарственных форм, содержащих производные пурина и бензилизохинолина в Аптеке №4 ГПКК «Губернские аптеки».
База исследования: Аптека № 4 ГПКК «Губернские аптеки» г. Красноярска.
Методы исследования: анализ, обобщение.
Краткий обзор структуры работы.
Работа состоит из введения, двух глав, заключения, списка литературы. Во введении отражена цель работы и ее актуальность, предмет, объект, методы и база исследования.
Материалом для написания дипломной работы послужили Государственные Фармакопеи, приказы, инструкции, учебная литература.
В главе 1 обобщены теоретические основы химического контроля качества лекарственных средств производных пурина и бензилизохинолина, приведены реакции подлинности, описаны методы количественного определения.
В главе 2 представлен анализ нормативной документации по внутриаптечному контролю, анализ экстемпоральной рецептуры в Аптеке № 4 ГПКК «Губернские аптеки» г. Красноярска. Описан внутриаптечный контроль лекарственных форм, содержащих производные пурина и бензилизохинолина.



















ГЛАВА 1. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРОИЗВОДНЫХ ПУРИНА И БЕНЗИЛИЗОХИНОЛИНА
1.1. Производные бензилизохинолина
К группе производных бензилизохинолина относят алкалоиды папаверина гидрохлорида.
Папаверин впервые был выделен Мерком из опия, в котором содержание его колеблется от 0,4 до 1,5%. В 1910 был осуществлен синтез папаверина. Синтетический папаверин оказался полностью идентичен природному. Папаверин является слабым третичным основанием. Все 4 атома кислорода входят в состав метоксильных групп [3].

Свойства
Папаверина гидрохлорид – белый кристаллический порошок, без запаха, слегка горьковатого вкуса. Медленно и умеренно растворим в воде, мало растворим в этаноле, растворим в хлороформе [3].
Испытания на подлинность
Общие осадительные реакции на алкалоиды с реактивами Вагнера, Майера и Драгендорфа. С пикриновой кислотой дают пикраты желтого цвета.
Специальные (цветные) реакции на алкалоиды
Под действием концентрированной азотной кислоты на папаверина гидрохлорид наблюдается желтое окрашивание, а с реактивом Фреде – зеленое окрашивание.
Реакция с реактивом Эрдмана: папаверина гидрохлорид обнаруживает темно-красное окрашивание.
При нагревании папаверина гидрохлорида с концентрированной серной кислотой появляется фиолетовое окрашивание.
3. Реакция на хлорид-ион с раствором серебра нитрата в азотнокислой среде.
4. Отличительные реакции:
Специфичная реакция – реакция Соболевой. Окрашенные продукты образуются при действии на папаверин реактивом Марки – при этом образуется сульфат метиленбиспапаверина, который легко окисляется при добавлении бромной воды, а при добавлении аммиака образует фиолетовый осадок, растворяющийся в этаноле с образованием раствора, окрашенного в фиолетовый цвет. Эту реакцию используют при количественном определении папаверина гидрохлорида методом фотоэлектроколориметрии.






13 SHAPE \* MERGEFORMAT 1415
При добавлении раствора натрия ацетата к раствору папаверина гидрохлорида медленно оседают кристаллы основания папаверина, который идентифицируют по температуре плавления (145-147оС).
Папаверина гидрохлорид с бромной водой образует желтый осадок бромпапаверина гидробромида C20H20O4Br·HBr.
При добавлении к растворам препаратов насыщенного раствора натрия хлорида выпадает кристаллический белый осадок папаверина.
УФ-спектры в 0,1 моль/л растворе хлороводородной кислоты папаверина гидрохлорида имеют максимумы поглощения при длинах волн 285 и 310 нм [7].
Количественное определение
Неводное титрование в среде ледяной уксусной кислоты, титрант – хлорная кислота, индикатор – кристаллический фиолетовый.
Алкалиметрия в этанольной среде, индикатор – фенолфталеин [7].
Хранение
Хранят папаверина гидрохлорид в хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте, чтобы не допустить окисления. Растворы папаверина гидрохлорида при хранении под действием света и кислорода воздуха приобретают желтое окрашивание. Установлено, что это обусловлено образованием продуктов окисления – солянокислых растворов папаверинола и папаверальдина [12].
Применение
Папаверина гидрохлорид применяют в качестве спазмолитических средств при спазмах кровеносных сосудов, желудка, желчно- и моче-каменной болезни, а также при бронхиальной астме [13].
1.2. Производные пурина
Пурин – конденсированная гетероциклическая система, состоящая из двух циклов: пирамидина и имидазола. Эта система может образовывать два изомера: 9Н-пурин и 7Н-пурин:
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть картинку ]
Пуриновые алкалоиды являются производными ксантина (2,6-диоксипурина), который может существовать в виде енольной (I) и кетонной (II) 7Н-пурина:

В медицинской практике наиболее широко применяют производные ксантина, алкалоиды кофеин, теобромин, теофиллин и их синтетические аналоги дипрофиллин и пентоксифиллин [3].

Двойные соли пуриновых алкалоидов:

Кофеин впервые открыт Рунге в 1819 г. Он содержится в зернах кофе (Coffea arabica L) (до 2%), листьях чая (Thea sinensis L) (до 3%) и в других растениях. В небольших количествах в чае содержится теофиллин, который был открыт Косселем в 1889 г. Теобромин, впервые выделенный и изученный русским ученым А.А. Воскресенским в 1842 г., содержится в бобах какао (1,5 – 2%) [3].
Известно несколько способом получения кофеина. Один из них основан на противоточной экстракции. Водный экстракт очищают от примесей, осаждают балластные вещества с помощью солей свинца, кальция, магния. Фильтрат затем выпаривают. Перекристаллизацию кофеина производят из осажденных водных растворов. Аналогичным способом выделяют из бобов какао теобромин либо в виде основания, либо в виде кальциевой соли (растворимой в воде).
Значительно большой выход дает способ получения кофеина, разработанный в 1952г. Н.А. Измайловым, Ю.В. Шостенко, В.Д. Безуглым. Он основан на адсорбции кофеина из водных растворов с последующей десорбцией хлороформом или дихлорэтаном [3].
Синтез и свойства
Синтетические способы получения пуриновых алкалоидов отличаются более высокой экономичностью и доступностью исходного сырья. Таким сырьем является мочевая кислота, которую предварительно синтезируют термической конденсацией двух молекул мочевины с ацеталем при 110оС или извлекают водой из экскрементов птиц (гуано), где ее количество достигает 25%. Кофеин и теобромин синтезируют после предварительного получения ксантина из мочевой кислоты действием формамида:
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть картинку ]
Ксантин затем метилируют диметилсульфатом. В зависимости от условий метилирования получают кофеин или теобромин:
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть картинку ]
Кофеин получают, если метилирование выполняют при рН 8,0 - 9,0, а теобромин – в присутствии гидроксида калия и метанола при 60-70оС [3] .
В таблице 1. представлены химическая структура и описание производных пурина: кофеина, теобромина, теофиллина. Производные пурина представляют собой белые кристаллические вещества без запаха. Отличаются друг от друга по температуре плавления и растворимости. Кофеин на воздухе выветривается, при нагревании возгоняется.
В холодной воде кофеин умеренно и медленно растворим (1:10), теофиллин мало растворим, а теобромин практически не растворим. В горячей воде кофеин и теофиллин легко растворимы, а теобромин мало растворим. Кофеин и пентоксифиллин (трентал) легко растворимы в хлороформе, в отличие от теофиллина и теобромина. Все препараты не растворимы в эфире. Теобромин и теофиллин растворимы в минеральных кислотах и щелочах [3].





Таблица 1 – Свойства производных пурина
Лекарственное вещество
Химическая структура
Описание

Cаffeini - кофеин
13 SHAPE \* MERGEFORMAT 1415
Белые шелковистые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха. Температура плавления 235-238оС.

Theobromine - теобромин
13 SHAPE \* MERGEFORMAT 1415
Белый кристаллический порошок без запаха.

Theophylline - теофиллин
13 SHAPE \* MERGEFORMAT 1415
Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха. Температура плавления 270-274оС.


Кислотно-основные свойства

Амфотерные свойства теофиллина и теобромина объясняются тем, что у азота в положениях 2 (теобромин) и 7 (теофиллин) имеется подвижный атом водорода, способный вступать в реакции со щелочами, а азот в положении 9, имеющий не поделённую пару электронов, обусловливает основной характер.
Кислотные свойства теобромина и теофиллина не одинаковы. У теобромина они обусловлены наличием атома водорода у азота в положении 1, находящегося между двумя карбонильными группами, где может происходить миграция водорода от азота к кислороду (рКа 10,55).
13 SHAPE \* MERGEFORMAT 1415
У теофиллина водород находится у азота в положении 7 имидазольного цикла, который сам обладает амфотерными свойствами, поэтому кислотный характер теофиллина более выражен (рКа 8,77) [3].
Применяют также лекарственные вещества двойных солей пуриновых алкалоидов: кофеин-натрия бензоат, аминофиллин (эуфиллин) (табл.2).
Таблица 2 – Свойства двойных солей производных пурина
Лекарственное вещество
Химическая структура
Описание

Coffeini-natrii benzoas – кофеин-натрия бензоат

Белый порошок без запаха, слабо горького вкуса.

Aminophylline – аминофиллин (эуфиллин)
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть картинку ]
Белый или с желтоватым оттенком кристаллический порошок со слабым запахом аммиака.

Xantinol Nicotinate – ксантинола никотинат

Белый кристаллический порошок без запаха. Температура плавление 180-186оС.


Получение кофеин-натрия бензоата обусловлено способностью кофеина образовывать стойкие двойные соли с солями органических кислот. Кофеин-натрия бензоат получают смешением водных растворов, содержащих 40% кофеина и 60% натрия бензоата. Затем раствор выпаривают досуха. Аналогичный способ лежит в основе получения аминофиллина (соль теофиллина с 1,2-этилендиамином), а также ксантинола никотината.
Двойные соли отличаются лучшей растворимостью в воде, чем их соответствующие им алкалоиды. Кофеин-натрия бензоат и ксантинола никотинат легко растворимы, а аминофиллин (эуфиллин) – растворим в воде. Водные растворы двойных солей имеют щелочную реакцию. Кофеин-натрия бензоат умеренно растворим, а аминофиллин (эуфиллин) и ксантинола никотинат очень мало растворимы в этаноле [3].
Испытания на подлинность
Общая групповая реакция - мурексидная проба. Она основана на разрушении молекулы пурина при нагревании с окислителем (водорода пероксидом, бромной водой, кислотой азотной) до образования смеси метилированных производных аллоксана и диалуровой кислоты, которые при взаимодействии между собой образуют метилированные производные аллоксантина. Под действием раствора аммиака соединение приобретает пурпурно-красное окрашивание (мурексид или аммонийная соль тетраметилпурпуровой кислоты).

13 SHAPE \* MERGEFORMAT 1415
13 SHAPE \* MERGEFORMAT 1415
Фенолгипохлоритная реакция основана на окислении имидазольного цикла в слабокислой среде под действием гипохлорита натрия с образованием 1,3-диметилаллоксана и метилмочевины. Последняя при дальнейшем окислении образует аминохлорид, вступающий в реакцию с фенолом, в результате чего появляется синее окрашивание за счёт фенолиндофенола.
13 SHAPE \* MERGEFORMAT 1415
13 SHAPE \* MERGEFORMAT 1415
13 SHAPE \* MERGEFORMAT 1415
Производные пурина, являющиеся третичными основаниями, можно идентифицировать с помощью общих осадительных реактивов на алкалоиды.
Кофеин и пентоксифиллин с 0,1% раствором танина образуют белые осадки танидов. С раствором йода в кислой среде образуют бурые осадки периодидов.
13 SHAPE \* MERGEFORMAT 1415
Эту реакцию используют для количественного определения препаратов.
Бензоат-ион в кофеин-бензоат натрия обнаруживают с раствором железа (III) хлорида; выпадает осадок телесного цвета.
13 SHAPE \* MERGEFORMAT 1415
Теобромин отличают от теофиллина реакциями с растворами серебра и кобальта нитрата, в результате чего образуются комплексные соли: с нитратом серебра – теобромин выделяет студенистый осадок; с солями кобальта теобромин образует фиолетовое окрашивание, переходящее в осадок серо-голубого цвета, теофиллин – осадок бело-розового цвета.
13 SHAPE \* MERGEFORMAT 1415
13 SHAPE \* MERGEFORMAT 1415
13 SHAPE \* MERGEFORMAT 1415
13 SHAPE \* MERGEFORMAT 1415
13 SHAPE \* MERGEFORMAT 1415
13 SHAPE \* MERGEFORMAT 1415
Теофиллин при нагревании с раствором натрия гидроксида и последующем взаимодействии с солями диазония образует азокраситель фиолетового или красного цвета.
13 SHAPE \* MERGEFORMAT 1415
В препарате эуфиллин этилендиамин обнаруживают реакцией образования комплексного соединения фиолетового цвета с меди (II) сульфатом.
13 SHAPE \* MERGEFORMAT 1415
В препарате пентоксифиллин карбонильную группу обнаруживают реакцией с 2,4 - динитрофенигидразином, в результате чего образуется жёлтое окрашивание.
13 SHAPE \* MERGEFORMAT 1415
13 SHAPE \* MERGEFORMAT 1415
УФ-спектроскопия. Пентоксифиллин имеет два максимума поглощения при длинах волн 274 нм и 207 нм.
Кофеин в 0,1% растворе хлористоводородной кислоты имеет максимум поглощения при 273 нм. В этой же области (270-273 нм) имеют максимумы поглощения кофеин-бензоат натрия, теофиллин и теобромин.
Раствор ксантинола никотината в растворе хлористоводородной кислоты имеет максимум поглощения при 267 нм и плечо в интервале 262-264 нм [7].
Количественное определение
Кофеин и ксантинола никотинат определяют методом кислотно-основного титрования в среде уксусного ангидрида и бензола, титрант – 0,1 моль/л раствор хлорной кислоты, индикатор – кристаллический фиолетовый.
13 SHAPE \* MERGEFORMAT 1415
13 SHAPE \* MERGEFORMAT 1415
Кофеин, пентоксифиллин и ксантинола никотинат определяют методом УФ-спектрофотометрии.
Теобромин и теофиллин количественно определяют методом косвенной нейтрализации. Метод основан на образовании солей серебра при добавлении избытка 0,1 моль/л раствора серебра нитрата и выделении эквивалентного количества кислоты азотной. Ее титруют 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида (индикатор феноловый красный).
13 SHAPE \* MERGEFORMAT 1415
13 SHAPE \* MERGEFORMAT 1415
13 SHAPE \* MERGEFORMAT 1415
Количественное определение теофиллина в аминофиллине выполняют после удаления этилендиамина при нагревании в течение 2,5 ч при 125-130оС, используя метод косвенной нейтрализации. Этилендиамин в отдельной навеске определяют ацидиметрически в присутствии индикатора метилового оранжевого.
13 SHAPE \* MERGEFORMAT 1415
Способность кофеина и теобромина образовывать периодиды в кислой среде используют для обратного иодиметрического определения. Избыток титрованного раствора иода, содержащего калия иодид, осаждает кофеин из раствора в виде периодида (уравнение реакции смотри ранее). Избыток иода в фильтрате после отфильтровывания осадка периодида определяют с помощью 0,1 моль/л раствора натрия тиосульфата.
Иодиметрическое определение используют для определения кофеина в кофеин-бензоате натрия. Бензоат натрия в кофеин-бензоате натрия определяют ацидиметрически в присутствии смешанного индикатора (растворов метилового оранжевого и метиленового синего (1:1)) и эфира для извлечения выделяющейся бензойной кислоты [7].
Хранение
Производные пурина и их двойные соли хранят в хорошо укупоренной таре. Теофиллин предохраняют от действия света. Учитывая способность аминофиллина (эуфиллина) поглощать углекислый газ из воздуха, его необходимо хранить в заполненной доверху таре, предохраняя от действия света и влаги. Кофеин-натрия бензоат хранят в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше +25оС [12].
Применение
Кофеин – стимулятор ЦНС, суживает сосуды и повышает кровяное давление. Обладает мочегонным действием.
Теобромин и теофиллин – спазмолитики и диуретики, расширяют коронарные сосуды и мускулатуру бронхов [13].
Таким образом, нами дана общая характеристика лекарственных средств производных пурина и бензилизохинолина, рассмотрены их реакции подлинности и методы количественного определения.
ГЛАВА 2. ВНУТРИАПТЕЧНЫЙ КОНТРОЛЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ПРОИЗВОДНЫХ ПУРИНА И БЕНЗИЛИЗОХИНОЛИНА
2.1. Требования нормативной документации к внутриаптечному контролю качества лекарственных средств
Фармацевтический анализ лекарственных средств в аптеке, контроль технологии их приготовления, соблюдение правил хранения и отпуска - составляющие контроля качества лекарственных средств в аптеке, или внутриаптечного контроля. Внутриаптечный контроль производят провизоры-аналитики. Для его осуществления в аптеках имеются аналитические кабинеты или аналитические столы, оснащенные необходимыми приборами, реактивами, а также справочная и специальная литература:
Приказ МЗ РФ № 214 от 16.07.1997 г. «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках». В приказе перечислены мероприятия, обеспечивающие изготовление в аптеках лекарственных средств, качество которых должно соответствовать требованиям, регламентированным Государственной Фармакопеей и другими действующими нормативными документациями Минздравсоцразвития России. Действие приказа распространяется на все аптеки (в том числе гомеопатические), находящиеся на территории России, независимо от организационно-правовых форм и ведомственной принадлежности.
Приказ МЗ РФ № 305 от 16.10.1997 г. «О нормах отклонений, допустимых при изготовлении лекарственных средств и фасовке промышленной продукции в аптеках». Приказ утверждает инструкцию по оценке качества лекарств, изготовляемых в аптеках, и нормы допустимых отклонений при их изготовлении.
Приказ МЗ РФ № 308 от 21.10.1997 г. «Об утверждении инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм». Утвержденная приказом инструкция содержит основные методы и правила изготовления в аптеках жидких лекарственных форм для внутреннего и наружного применения, качество которых должно соответствовать требованиям, регламентированным действующими нормативными документами.
Приказ МЗ РФ № 309 от 21.10.1997 г. «Об утверждении инструкций по санитарному режиму аптечных учреждений».
Приказ Минздравсоцразвития РФ от 23.08.2010 г. № 706н «Об утверждении правил хранения лекарственных средств» (отменяет некоторые пункты приказа № 377).
Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1175н (ред. от 02.12.2013) "Об утверждении порядка назначения и выписывания лекарственных препаратов, а также форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения" (Зарегистрировано в Минюсте России 25.06.2013 N 28883)
Государственная фармакопея 13 издания РФ. Часть 1.Москва 2015г. Внутриаптечный контроль включает три основных направления:
- контроль фармацевтических субстанций при заполнении штангласов;
- контроль качества очищенной воды;
- контроль качества лекарственных форм, изготовляемых в аптеке.
2.2. Анализ экстемпоральной рецептуры лекарственных форм, содержащих производные пурина и бензилизохинолина, в производственной аптеке ГПКК « Губернские аптеки» Аптека № 4 г. Красноярска
Нами была проанализирована экстемпоральная рецептура аптеки за период декабрь 2015 и март 2016 года, за этот период было выявлено 250 лекарственных форм, из них 11 - лекарственные формы, содержащие производные пурина и бензилизохинолина, что составляет около 4,4% от общей экстемпоральной рецептуры аптеки (рис.1). При этом доля производных бензилизохинолина составляет 54,50%, а доля производных пурина – 45,50% (рис.2). Лекарственные формы – производные пурина и бензилизохинолина представлены в основном жидкими лекарственными формами различной концентрации – 81,80% (рис.3).
13 EMBED MSGraph.Chart.8 \s 1415
Рисунок 1 – Соотношение лекарственных форм производных пурина и бензилизохинолина, к другим лекарственных формам.
13 EMBED MSGraph.Chart.8 \s 1415
Рисунок 2 – Соотношение производных пурина и бензилизохинолина.

13 EMBED MSGraph.Chart.8 \s 1415
Рисунок 3 – Соотношение жидких и мягких лекарственных форм производных пурина и бензилизохинолина.
Лекарственные формы, содержащие производные пурина и бензилизохинолина, отпускаются в зависимости от сезонности, чаще всего это весенне-осенний периоды. Востребованность в лекарственных формах содержащих производные пурина и бензилизохинолина представлена в таблице 3.
Таблица 3 – Востребованность лекарственных форм производных пурина и бензилизохинолина, за март 2016г.
Лекарственная форма
Количество (флаконов)
Назначение

Раствор папаверина гидрохлорида 0,1%; 0,5%; 1%; 2%

120-150

Для электрофореза

Раствор эуфиллина 0,1%; 0,5%; 1%; 2%
120-150
Для электрофореза

Микстура Павлова
20
При неврозах

Мазь папавериновая 1%; 2%
1-2
При дерматитах


Из таблицы видно, что в аптеке за данный период изготавливали в основном растворы папаверина гидрохлорида и эуфиллина различной концентрации для электрофореза, а также микстура Павлова.
2.3. Проведение внутриаптечного контроля лекарственных форм, содержащих производных пурина и бензилизохинолина.
Внутриаптечный контроль качества лекарственных средств проводится в соответствии с Государственной Фармакопеей РФ и действующей нормативной документацией.
Для проведения химического контроля качества лекарственных средств, оборудовано специальное рабочее место, оснащенное типовым набором оборудования, приборами и реактивами, а также обеспечено нормативными документами и справочной литературой.
Результаты контроля качества лекарственных средств регистрируются в журналах согласно Приложения 2 приказа МЗ РФ №214 от 16.07.97
Нами был проведен контроль качества лекарственных форм по следующим прописям:
ПРОПИСЬ № 1 (по рецепту)
Rp.: Sol. Aminophyllini 1% - 100ml
D.S. Для электрофореза
Обязательные виды внутриаптечного контроля: письменный, органолептический, контроль при отпуске.
Выборочно: физический, полный химический, опросный [8].
1. Проверяем оформления паспорта письменного контроля [8],[14].
ППК№ 1
Aquae purificatae 100 ml
Euphyllini 1,0
Vоб = 100 ml
№ анализа 1 Кузнецова
01.05.2016 Кузнецова
Расчеты:
Vоб = 100 ml
1%-100ml
х - 100ml
х=1,0 эуфиллина


2. Органолептический контроль.
Бесцветная, прозрачная жидкость без запаха, без механических включений.
3. Физический контроль.
Vпр = 99 ml
ДНО для 100 ml ± 3% [97 ml – 103 ml]
Объем раствора укладывается в допустимые нормы отклонения [9].
4. Химический контроль. Реакции подлинности:
К 0,5 мл лекарственной формы добавляем 1-2 капли сульфата меди (II), образуется фиолетовое окрашивание вверху, зеленое внизу [7].
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть картинку ]
5. Количественное определение. Метод ацидиметрия
13 SHAPE \* MERGEFORMAT 1415
Отмериваем 1 мл лекарственной формы, прибавляем 1-2 капли индикатора метилового оранжевого, и титруем раствором хлористоводородной кислоты 0,1 моль/л до появления розового окрашивания [7].
Содержание эуфиллина в лекарственной форме рассчитываем по формуле:

ДНО для 1,0 ± 6% [0,94 – 1,06]
Содержание эуфиллина соответствует допустимым нормам отклонения [9].
Данные анализа заносят в журнал [8].
6. Контроль при отпуске.
Основная этикетка наружная, с оранжевой сигнальной полосой. На этикетке указывается номер аптеки, адрес, фамилия имя больного, способ применения, цена, дата изготовления, срок годности.

ПРОПИСЬ №2 (по рецепту)
Rp.: Sol. Papaverini hydrochloridi 1% - 50ml
D.S. Для электрофореза
Обязательные виды внутриаптечного контроля: письменный, органолептический, контроль при отпуске.
Выборочно: физический, полный химический, опросный [8].
1. Проверяем оформления паспорта письменного контроля [8],[14].
ППК№ 2
Aquae purificatae 50 ml
Papaverini hydrochloridi 0,5
Vоб = 50 ml
№ анализа 2 Кузнецова
01.05.2016 Кузнецова
Расчеты:
Vоб = 50 ml
1% - 100ml
х - 50ml
х = 0,5 Папаверина гидрохлорида

2. Органолептический контроль.
Бесцветная, прозрачная жидкость без запаха, без механических включений.
3. Физический контроль.
Vпр = 50 ml
ДНО для 50 ml ± 4% [48 ml – 52 ml]
Объем раствора укладывается в допустимые нормы отклонения [9].
4. Химический контроль. Реакции подлинности:
а) Реакция окисления метоксильных групп.
К 0,5 мл лекарственной формы, прибавляем 1-2 капли концентрированной азотной кислоты, появляется желтое окрашивание [7].
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть картинку ]
б) Реакция осаждения на хлорид – ион.
К 2 – 3 каплям лекарственной формы, прибавляем 1-2 капли раствора нитрата серебра, образуется белый творожистый осадок, растворимый в растворе аммиака [4].
R
·HCl + AgNO3AgCl+R
·HNO3
5. Количественное определение. Метод алкалиметрии
C20H21NO4·HCl + NaOH C20H21NO4 + NaCl + H2O
Отмериваем 2 мл лекарственной формы, прибавляем 1-2 капли индикатора фенолфталеина и титруем раствором гидроксида натрия 0,1моль/л до появления слабо-розового окрашивания [7].
Содержание папаверина гидрохлорида в лекарственной форме рассчитываем по формуле:

ДНО для 0,5 ± 8% [0,46 – 0,54]
Содержание папаверина гидрохлорида соответствует допустимым нормам отклонения [9].
Данные анализа заносят в журнал [8].
6. Контроль при отпуске.
Основная этикетка наружная, с оранжевой сигнальной полосой. На этикетке указывается номер аптеки, адрес, фамилия имя больного, способ применения, цена, дата изготовления, срок годности.
ПРОПИСЬ №3 (по рецепту)
Rp.: Coffeini Natrii benzoatis 0,5
Natrii bromidi 1,0
Aquae purificatae 200 ml
M.D.S. По 1 столовой ложке 3 раза в день за 30-40 минут до еды.
Обязательные виды внутриаптечного контроля: письменный, органолептический, контроль при отпуске.
Выборочно: физический, полный химический, опросный [8].
1. Проверяем оформления паспорта письменного контроля [8],[14].
ППК№ 3
Aquae purificatae аd 200 ml
Coffeini natrii benzoatis 0,5
Natrii bromidi 1,0
Vоб = 200 ml
№ анализа 3 Кузнецова
03.05.2016 Кузнецова
2. Органолептический контроль
Бесцветная, прозрачная жидкость без запаха, без механических включений.
3. Физический контроль.
Vпр = 201 ml
ДНО для 200 ml ± 2% [196 ml – 204 ml]
Объем раствора укладывается в допустимые нормы отклонения [9].
4. Химический контроль. Реакции подлинности:
а) На бромид – ион. Реакция ионного обмена
К 2-3 каплям лекарственной формы, прибавляем 1-2 капли нитрата серебра, появляется помутнение.
NaBr + AgNO3 NaNO3 + AgBr


б) На бромид – ион. Реакция окисления
К 5 каплям лекарственной формы, прибавляем 1 каплю раствора хлористоводородной кислоты 8,3% и прибавляем 2-3 капли хлорамина, появляется слабо-желтое окрашивание.
2NaBr + Cl2 2NaCl + Br2
в) Реакция на кофеин
К 2-3 каплям лекарственной формы, прибавляем 1 каплю раствора хлористоводородной кислоты 8,3% и прибавляем 1 каплю йода, появляется бурый осадок.
C8H10N4O2 + HCl + 2J2 C8H10N4O2·HCl·J4
г) На бензоат – ион
К 5 каплям лекарственной формы, прибавляем 1 каплю хлорида железа (III) (осторожно), появляется помутнение и слабо окрашивается в желтовато-розоватый цвет [4].
3C6H5COONa + FeCl3 (C6H5COO-)3Fe ·Fe(OH)3·7H2O
5. Количественное определение.
а) На натрия бромид. Метод меркуриметрии
2NaBr + Hg(NO3)2 HgBr2 + 2NaNO3
К 1 мл лекарственной формы, прибавляем 1 каплю азотной кислоты и прибавляем 5-6 капель индикатора дифенилкарбазона, титруем раствором нитратом ртути (II) 0,1 моль/л до появления сине-фиолетового окрашивания [7].
Содержание натрия бромида в лекарственной форме рассчитываем по формуле:

ДНО для 1,0 ± 6% [0,94 – 1,06]
Содержание натрия бромида соответствует допустимым нормам отклонения [9].
б) На кофеин натрия бензоат. Метод ацидиметрии

К 1 мл лекарственной формы, прибавляем 2 капли смешанного индикатора (4 капли метилового оранжевого + 1 каплю метиленовой сини), титруем раствором хлористоводородной кислоты 0,1 моль/л до появления фиолетового окрашивания [7].
Содержание кофеина натрия бензоата в лекарственной форме рассчитываем по формуле:

ДНО для 0,5 ± 8% [0,46 – 0,54]
Содержание кофеина натрия бензоата соответствует допустимым нормам отклонения [9].
Данные анализа заносят в журнал [8].
6. Контроль при отпуске.
Основная этикетка внутренняя, с зеленой сигнальной полосой. На этикетке указывается номер аптеки, адрес, фамилия имя больного, способ применения, цена, дата изготовления, срок годности.
ПРОТОКОЛ №4 (по рецепту)
Rp.: Ung. Papaverini hydrochloridi 2% - 50,0
D.S. Наносить на пораженные участки кожи
Обязательные виды внутриаптечного контроля: письменный, органолептический, контроль при отпуске.
Выборочно: физический, полный химический, опросный [8].
1. Проверяем оформления паспорта письменного контроля [8],[14].
ППК № 4
Vaselini 49,0
Papaverini hydrochloride 1,0
mоб = 50,0
№ анализа 4 Кузнецова
03.05.2016 Кузнецова
Расчеты:
mоб = 50,0
2% - 100,0
х – 50,0
х = 1,0 папаверина гидрохлорида
50,0 – 1,0 =49,0 вазелина

2. Органолептический контроль.
Мазь слегка желтого цвета, без запаха, однородно смешана.
3. Физический контроль.
mпр = 49,5
ДНО для 50,0 +/- 5% [47,5 - 52,5]
Масса мази укладывается в допустимые нормы отклонения [9].
4. Химический контроль. Реакции подлинности:
К 0,3 мази прибавляем 2 мл воды, и нагреваем на водяной бане до расплавления основы. После охлаждения извлечение отделяем и проводим реакции:
а) К 1 мл извлечения прибавляем 1-2 капли азотной кислоты, появляется желтое окрашивание [7].
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть картинку ]
б) К 1мл извлечения прибавляем 1-2 капли раствора нитрата серебра, образуется белый творожистый осадок, растворимый в растворе аммиака [4].
R
·HCl + AgNO3AgCl+R
·HNO3
5. Количественное определение. Метод алкалиметрии
C20H21NO4
· HCl + NaOH C20H21NO4 + NaCl + H2O
К 0,5 мази прибавляем 2 мл спирта и нагреваем на водяной бане до расплавления основы. После охлаждения к смеси прибавляем 1-2 капли индикатора фенолфталеина и титруем раствором гидроксида натрия 0,1моль/л до появления слабо-розового окрашивания [7].
Содержание папаверина гидрохлорида в лекарственной форме рассчитываем по формуле:

ДНО для 1,0 +/-7% [0,93 - 1,07]
Содержание папаверина гидрохлорида соответствует допустимым нормам отклонения [9].
Данные анализа заносят в журнал [8].
6. Контроль при отпуске.
Основная этикетка наружная, с оранжевой сигнальной полосой. На этикетке указывается номер аптеки, адрес, фамилия имя больного, способ применения, цена, дата изготовления, срок годности.
Таким образом, нами изучена нормативная документация по контролю качества лекарственных средств, сделан анализ экстемпоральной рецептуры производственной аптеки, описано проведение внутриаптечного контроля качества лекарственных средств производных пурина и бензилизохинолина.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В дипломной работе обобщено проведение контроля качества лекарственных средств, производных пурина и бензилизхинолина.
Нами проанализирована профессиональная литература и нормативная документация по контролю качества лекарственных средств.
В ходе работы был изучен аптечный ассортимент экстемпоральной рецептуры Аптеки №4 ГПКК «Губернские аптеки» за декабрь 2015 и март 2016 г, было выявлено, что лекарственные формы, содержащие производные пурина и бензилизохинолина, составляют 4,40% от общей экстемпоральной рецептуры аптеки и представляют собой в основном однокомпонентные растворы для электрофореза.
Нами проведен и описан внутриаптечный контроль по выявленным прописям, который осуществляется в соответствии с требованиями, регламентированными Государственной Фармакопеей РФ и действующими нормативными документами.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Аналитическая химия : учеб. для студентов образоват. учреждений среднего проф. образования / ред. А. А. Ищенко. - 8-е изд., стер. - М. : Академия, 2012. - 320 с..
Аналитическая химия. Количественный анализ. Физико-химические методы анализа: практикум: учебное пособие. Харитонов Ю.Я., Джабаров Д.Н., Григорьева В.Ю. 2012. - 368 с.: ил.
Беликов, В. Г. Фармацевтическая химия : учеб. пособие / В. Г. Беликов. - 3-е изд. - М. : Медпресс-информ, 2009. - 616 с. : ил. - ISBN 9785983225855 : 700.00 - Рек. УМО по мед. и фарм. образованию вузов России.
Государственная фармакопея Российской Федерации XIII, 1 том/ М. : Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2015.-704с.: ил.
Жебентяев, А. И. Аналитическая химия. Химические методы анализа : учеб. пособие / А. И. Жебентяев, А. К. Жерносек, И. Е. Талуть. - М. : ООО Новое знание , 2010. - 541 с.
Зурабян, С. Э. Органическая химия : учеб. для мед. училищ и колледжей / С. Э. Зурабян, А. П. Лузин. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 384 с.
Контроль качества лекарственных средств : учебник / Т. В. Плетенёва, Е. В. Успенская, Л. И. Мурадова / под ред. Т. В. Плетенёвой. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 560 с.
Приказ Министерства здравоохранения РФ от 16.09.1997 №214 «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптечных организациях (аптеках)».
Приказ Министерства здравоохранения РФ от 16.10.1997 № 305 «О нормах отклонений, допустимых при изготовлении лекарственных средств и фасовке промышленной продукции в аптеках».
Приказ Министерства здравоохранения РФ от 21.10.1997 № 308 «Об утверждении инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм».
Приказ Министерства здравоохранения РФ от 21.10.1997 № 309 «Об утверждении инструкции по санитарному режиму аптечных организаций (аптек)».
Приказ Минздравсоцразвития России от 23.08.2010 № 706н «Об утверждении правил хранения лекарственных средств».
Фармакология : учебник / Р. Н. Аляутдин, Н. Г. Преферанский, Н. Г. Преферанская ; под ред. Р. Н. Аляутдина. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 704 с. : ил.
Фармацевтическая технология : учеб. пособие для студентов учреждений сред. проф. образования, обучающихся по специальности 060108.51 "Фармация" по дисциплине "Фармацевтическая технология" / В. А. Гроссман. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 320 с. : ил.












13 PAGE \* MERGEFORMAT 143715



3

H

O

C

3

H

R

N

C

O

C

H

H

O

H

2

S

O

4



к

.

N

R

H

3

C

O

O

C

H

3

H

2

С

N

H

3

C

O

H

3

C

O



































Приложенные файлы

  • doc file10
    Размер файла: 657 kB Загрузок: 80

Добавить комментарий