Инструктивная карта к практическому занятию по дисциплине «Генетика человека с основами медицинской генетики» Тема: «Методы изучения наследственности человека. Изучение генетики человека. Составление родословной»

Инструктивная карта
Методы изучения наследственности человека.
Изучение генетики человека. Составление родословной.
Цель: сформировать у обучающихся знания о значении генетики для медицины и здравоохранения; познакомить с основными методами изучения наследственности человека и результатами их практического использования; показать необходимость генетических знаний для прогнозирования появления наследственных болезней у человека и их ранней диагностики; научиться строить и анализировать схемы родословных.
Методы изучения наследственности человека.
1. Изучите материалы по наследственности и изменчивости человека. Воспользуйтесь интерактивной таблицей, характеризующей методы изучения наследственности человека.
Методы изучения наследственности человека
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
Особенности человека как объекта генетического анализа
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
2. Выполните задание:
Прочтите текст:
Необычный тип полового развития – синдром Клайнфельтера – характеризуется лишней Х – хромосомой. Больны только мужчины. Они бесплодны, и их мышцы развиваются по женскому типу.
Синдром Тернера характеризуется только одной Х – хромосомой. Больны только женщины. Они бесплодны, со слаборазвитыми вторичными половыми признаками.
Закончите схему «Нарушение полового развития у человека»
Выделите зиготы здоровых людей, зиготы больных.
Определите зиготы больных синдромом Тернера, Клайнфельтера.
Укажите причину нарушений полового развития человека.















ОПЛОДОТВОРЕНИЕ














Генеалогический метод изучения наследственности человека

1. Изучите символы, используемые для составления родословных:


2. Изучите основные принципы составления родословной:
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
Составление родословной и ее графическое изображение будет полным и объективным, если составляется по определенному порядку, что помогает не пропустить важные сведения об исследуемом заболевании. Этот порядок желательно соблюдать постоянно.
Можно наметить следующие этапы графического изображения родословной:
1. Сбор данных. Лицо, имеющее заболевание или подвергшееся первым обследованию, считается пробандом. На родословной его обозначают стрелкой (иногда двойным кружочком). Таким образом, пробандом чаще всего является больной, но необязательно. Обозначение абортов, мертворождений, выкидышей и других признаков имеет знаки (см. выше). Обозначения братьев и сестер пробанда (сибсы) располагаются на одной линии с пробандом, в порядке их рождения и объединяют их общей чертой и одной вертикальной линией. Лично обследованные больные и их родственники обозначаются знаком «!», который предложил С.Н. Давиденков в 1947 году. Такое обозначение дает возможность назвать каждого члена родословной двумя цифрами - номером поколения и номером по рядам, например, III-1, Ш-3 и т.д., что облегчает составление легенды и ее анализ. При невозможности обследования всех членов родословной проводится сбор информации другими путями (опрос родственников, анкетирование и др.). Близнецы обозначаются соответствующими значками (кружок или квадрат) и соединяются общей линией.
Поколения в родословной нумеруются слева римскими цифрами, а члены одного поколения - арабскими цифрами.
Значки супругов соединяются одной линией или двойной при наличии родственного брака. Супруги родственников пробанда могут не изображаться в родословной, если они здоровы или отвергается их роль в происхождении болезни. Дети и родители соединяются одной вертикальной чертой.
Грубой ошибкой является искусственное укорочение родословной из-за трудностей обследования родственников 2-й и 3-й степени родства.
Эффективность составления родословной будет выше, если с самого начала принять порядок сбора данных, например, с материнской линии, а затем по отцовской или наоборот, и придерживаться его в дальнейшем.
К сожалению, в настоящее время составление родословной представляет трудную задачу, так как многие не знают её, имеют скудные сведения о родственниках или располагают неточными сведениями.
К родословной прилагается легенда, в которой отражаются все сведения о родственниках, могущие быть использованы при генетическом анализе. В приложении указывается возраст и начало заболевания, а также родственные браки, что имеет важное значение для выявления аутосомно-рецессивных заболеваний.
В родословной необходимо отразить все заболевания, в том числе заболевания, которые могли бы привести к неполноценности половых клеток (болезни печени, эндокринные болезни и др.), другие наследственные и ненаследственные болезни, особенно хронического течения. При этом используются не только анамнестические данные, но необходимо отражать результаты лабораторных исследований, представляющие интерес для анализа родословной, данные собственного осмотра врачом больных и их родственников, дифференциально-диагностический ряд болезней, составленный для диагностики болезни, врачебные заключения (специалистов узкого профиля и др.), что в целом дает возможность обосновать генетическое заключение. Собрав подробную информацию о пробанде и членах его семьи, проводится генеалогический анализ. Он позволяет предположить, к какому типу наследования относится передача заболевания в данной семье. При этом следует учитывать возможность фенокопий наследственных болезней.
При анализе родословной следует помнить, что многие наследственные болезни и синдромы генетически гетерогенны, т.е. одинаковый фенотип может возникать при разных типах моногенного наследования или разнообразных средовых воздействиях. Кроме того, многие наследственные и врожденные болезни отличаются выраженным клиническим полиморфизмом. Клиническая вариабельность может быть обусловлена либо влиянием первичных генетических эффектов мутантного гена пробанда, либо воздействием факторов внешней среды или сочетанными влияниями. Это касается в полной мере и межсемейных различий или сходства клинических признаков. Так, клинически сходные фенотипы мукополисахаридозов могут быть связаны с различными первичными биохимическими дефектами вследствие мутаций разных генов. Следует также иметь в виду явления множественного аллелизма, когда разные клинические формы болезней или синдромов связаны с действием разных аллелей одного гена или полилокусностыо мутаций (наличие мутаций генов в разных хромосомах).
Нельзя забывать о существовании так называемых фенокопий наследственных заболеваний, когда внешне сходные признаки имеют разное происхождение. Например, микроцефалия с умственной отсталостью может быть самостоятельным наследственным заболеванием, однако такие же признаки могут возникать при приеме женщиной во время беременности ряда лекарственных препаратов или возникать у нее при воздействии рентгеновского облучения. В этих случаях говорят о наличии фенокопий генетически обусловленного заболевания.
Гены, несущие доминантные или рецессивные аллели, передаются потомкам по законам Менделя. Такие моногенные заболевания иногда называются менделевскими заболеваниями. Применяя гибридологический анализ к наследованию определенных контрастных признаков гороха (зеленый-желтый цвет, гладкие-сморщенные поверхности семян гороха и др.). Г. Менделем было установлено, что в первом поколении гибридов имеется одинаковое проявление признаков (закон единообразия гибридов первого поколения, который соответствует закону доминирования).
Многочисленные опыты, проделанные Г. Менделем, показали, что не проявившиеся в первом поколении признаки не исчезли, и вновь появляются в последующих поколениях, причем доминантные и рецессивные признаки расщепляются в четко определенных соотношениях (закон расщепления наследственных признаков). Используя полигибридное скрещивание растений, различающихся по нескольким контрастным признакам, Г. Мендель вывел закон независимого комбинирования наследственных признаков. Им было показано, что родительские признаки не сливаются и не смешиваются как мозаика, а передаются раздельно определенными наследственными факторами, причем каждый признак определяется парой наследственных факторов (по одному от каждого родителя) и разные показатели наследуются дискретно, что и определяет независимое комбинирование наследственных признаков у потомства.
При анализе родословной можно встретиться с генными и хромосомными болезнями, с мультифакториальными заболеваниями, но могут встретиться и неизвестные болезни, и приобретенные патологические состояния. На практике врач чаще всего встречается с известными моногенными заболеваниями.
Итоговым этапом анализа собранной информации по данным родословных должен быть генетический анализ.
Как заключительный этап анализа родословной он требует знаний типов наследования наследственной патологии.
Генетический анализ
В основе генеалогического анализа лежат общие закономерности передачи наследственных признаков и свойств от родителей потомкам. Поэтому знание элементов генетики и генетической терминологии крайне необходимо для правильного и эффективного применения генеалогического метода.
Для педиатра знать основные понятия генетики необходимо в первую очередь. С генетической точки зрения индивидуальное развитие человека, формирование совокупности признаков и свойств организма, называемой фенотипом, представляет собой реализацию в конкретных условиях среды наследственной программы (генотип организма), заложенной в оплодотворенной яйцеклетке (зигота).
Основными материальными носителями наследственной информации, передаваемой от поколения к поколению, являются хромосомы клеточных ядер с расположенных в них в определенных местах (локусах) генами, обусловливающими развитие конкретных признаков. Ядра всех соматических клеток человека, начиная с зиготы, содержат диплоидный набор из 23 пар хромосом, из которых один гаплоидный набор из 23 хромосом - материнского, а другой - отцовского происхождения. Диплоидный набор хромосом сохраняется при всех митозах (делениях соматических клеток) и лишь при созревании половых клеток - гамет (яйцеклеток и сперматозоидов) в результате мейоза происходит редукция числа хромосом, уменьшение диплодидного набора до гаплоидного. При этом каждое гаплоидное ядро получает полный набор из 23 различных. Важный для генетики особенностью является то, что распределение к полюсам делений членов разных пар хромосом материнского и отцовского происхождения происходит независимо друг от друга. Поэтому независимо друг от друга распределяются и пары генов, расположенных в разных парах гомологичных хромосом.
Гены, занимающие идентичные локусы гомологичных хромосом и обусловливающие развитие одного и того же признака, могут давать в результате мутации разные формы - аллели, изменяющие характер контролируемого геном признака. При наличии в гомологичных хромосомах одинаковых аллелей какого-либо гена организм является гомозиготным по данному гену, а при наличии разных аллелей - гетерозиготным. В гетерозиготном состоянии один из аллелей часто обнаруживает превосходство над своим партнером, находящимся в гомологичной хромосоме - доминирует над ним. Аллель же, не проявляющийся в гетерозиготном состоянии, подавленный, называется рецессивным. Доминантными и рецессивными могут быть гены, обусловливающие как нормальные, так и патологические признаки. Соответственно, различают доминантный и рецессивный типы наследования. При доминантном типе наследования для проявления признака, например, наследственной болезни у какого-либо индивидуума, достаточно, чтобы он получил доминантный патологический ген хотя бы от одного из родителей. При рецессивном типе наследования необходимо соединение двух идентичных рецессивных аллелей от обоих родителей.
Из 23 пар хромосом человека 22 пары не различаются у женского и мужского пола и называются аутосомами. Наследование признаков, обусловленных генами, расположенными в аутосомах, не зависит от пола, не сцеплено с полом. 23-я пара хромосом определяет пол индивидуума: у женщин обе хромосомы 23-й пары (половые хромосомы) одинаковы - они называются Х- хромосомами, у мужчин 23-я пара состоит из одной Х- и одной Y- хромосомы. Соответственно, яйцеклетки, образующиеся в оогенезе, одинаковы по набору хромосом - они содержат по 22 аутосомы и по одной Х- хромосоме. Сперматозоиды же могут содержать в дополнение к 22 аутосомам либо Х-, либо Y- хромосому. В первом случае при оплодотворении соединятся Х- и Х- хромосомы, определяя женский пол зиготы, во втором - Х- и Y-хромосомы, давая мужской пол. Y- хромосома человека не содержит генов, аллельных генам Х-хромосомы, поэтому у мужского пола гены Х-хромосомы всегда внешне проявляются независимо от того, доминантны они или рецессивны (гемизиготность). У женского пола проявление генов, сцепленных с Х-хромосомой, осуществляется как и в случае с аутосомными генами. Типы наследования генов, расположенных в аутосомах, и Х-хромосомах, называются соответственно аутосомным и сцепленным с Х-хромосомой.
Таким образом, с учетом локализации генов и отношений доминантности можно выделить четыре основных типа наследования:
1) аутосомно-доминантный;
2) аутосомно-рецессивный;
3) сцепленный с Х-хромосомой, доминантный;
4) сцепленный с Х-хромосомой, рецессивный.
Выявление этих типов наследования на основании родословных и составляет задачу генеалогического анализа.
Некоторые гены, локализованные на аутосомах, могут проявлять свое действие в разной степени в зависимости от пола - по-разному у мужчин пли у женщин. Если поражается преимущественно один пол, то это обозначается как наследование, ограниченное полом. Например, такое наследование наблюдается при подагре и пресенильном облысении, при которых поражаются преимущественно мужчины. Эта избирательность поражения объясняют действием андрогенов (мужских половых гормонов). Еще Гиппократ заметил, что «евнухи не болеют подагрой и не становятся лысыми».
При другом синдроме, наследуемом как ограниченный полом, - синдроме тестикулярной феминизации - женский фенотип формируется при мужском кариотипе (46, XY), что обусловлено генной мутацией, приводящей к аномалиям рецепторов к андрогенам. И хотя ген локализован в аутосоме, болеют данным заболеванием только мужчины. Особенностями наследственных признаков являются их разная экспрессивность и пенетрантность. Эти термины предложил наш выдающийся генетик Н.В. Тимофеев-Ресовский в 1925 году. Пенетрантность - это частота или вероятность проявления гена. Пенетрантность бывает полная и неполная. О полной пенетрантности говорят, если доминантный ген в гетерозиготном или рецессивный в гомозиготном состоянии проявляются у каждого человека, в генотипе которого они встречаются. В некоторых семьях с доминантным признаком иногда встречаются «проскакивающие» поколения, т.е. у некоторых индивидов данного поколения ген имеется, но он не проявляется фенотипически. В таких случаях говорят о неполной пенетрантности гена. Эти явления зависят как от генотипа человека, так и от влияния среды, в которой он живет. Вероятность проявления гена часто выражают в процентах заболевших от числа носителей. Полная пенетрантность равна 100 %. При ряде заболеваний она довольно высока: при ретинобластоме - 80 %, при синдроме Гарднера - 84 %, при отосклерозе - 40 %. Для оценки пенетрантности может использоваться так называемый метод трехпоколенных цепей (в трех поколениях), особенно при наличии больших родословных. С этой целью учитывают все трехпоколенные семьи, происходящие от больных с аутосомно-доминантным заболеванием и имеющие больного в 3-м поколении, но так, чтобы в них не было общих промежуточных предков. Подсчитывается доля промежуточных предков, у которых проявилось заболевание, и соотносится с общим числом предков, в итоге получается оценка пенетрантности, которая также выражается в процентах. Зная пенетрантность, можно с большой долей вероятности констатировать наличие или отсутствие заболевания у обследуемого. Носительство доминантного гена без выраженных признаков болезни у одного из родителей можно предполагать тогда, когда у него в потомстве обнаружены случаи доминантного заболевания («проскок поколений»).
При анализе особенно аутосомно-доминантных болезней часто используется термин экспрессивность, т.е. степень выраженности признака или болезни. При низкой экспрессивности внешне родители могут выглядеть здоровыми. При высокой экспрессивности наблюдается развернутая картина болезни, часто в тяжелой степени выраженности. Следовательно, при низкой экспрессивности необходимо приложить все меры для выявления скрытый форм патологии с использованием не только клинических, но параклинических методов исследования. Диагноз стертой формы болезни правомочен при наличии в семье выраженных форм заболеваний. В генетике часто употребляются термины «пробанд» и «сибсы». Пробанд - лицо, с которого начинается исследование родословной; сибсы - это братья и сестры пробанда (родные, двоюродные и т.д.).
Врач-педиатр должен четко представлять разницу между терминами «наследственный», «врожденный» и «семейный».
С клинико-генетических позиций дифференциация таких понятий, как врожденные, наследственные и семейные заболевания имеет важное не только теоретическое, но и практическое значение. Врожденные заболевания, т. е. имеющиеся при рождении, могут быть генетической природы, но могут зависеть от факторов внешней среды либо возникать при их взаимодействии. В ряде случаев они вызываются вредным влиянием факторов внешней среды через организм матери на развивающийся эмбрион или плод.
Термин «наследственный» означает связь с наследственными структурами организма. Наследственным заболеванием называется такое патологическое состояние, которое вызывается мутацией, - стойкое изменение наследственной структуры, передающееся потомкам. Наследственное заболевание может быть и семейным и врожденным, т.е. проявиться у нескольких членов семьи и быть выраженным уже при рождении. Многие наследственные заболевания могут проявиться только в процессе развития организма, а иногда и в пожилом возрасте.
При семейных заболеваниях повторяемость той или иной патологии у членов семьи обычно является результатом влиянием внешней среды. Семейные случаи, так же как и врожденные, могут быть обусловлены наследственными и ненаследственными факторами. Термином «семейный» пользуются также в тех случаях, когда неизвестно, является ли заболевание генетически детерминированным или оно обусловлено другими причинами.
В настоящее время клиническая генетика располагает целым рядом методов получения информации для выявления закономерностей, свойственных наследственным заболеваниям. Следовательно, употребление этих терминов в качестве синонимов является грубой ошибкой.
Каждый тип наследственной передачи признаков имеет свои характерные закономерности, которые необходимо четко уяснить каждому врачу-педиатру и врачу-генетику, особенно начинающим специалистам. Таким образом, на основе полученных достоверных данных при сборе родословной создается база для проведения генетического анализа. Цель подобного анализа заключается в следующем:
1. Дать оценку, является ли заболевание у пробанда единственным или встречается у нескольких членов семьи и носит ли однотипный характер по своим проявлениям.
2. Выделить лиц, имеющих сходные признаки, но нуждающихся в дополнительных исследованиях.
3. Установить тип наследования заболевания.
4. Оценить клинический прогноз и характер течения заболевания у пробанда.
5. Определить лиц, нуждающихся в медико-генетическом консультировании для установления степени риска медико-гнетического прогноза.
6. Разработать план лечебных, диагностических и профилактических мероприятий для всех лиц, установленных в процессе генетического анализа.
В результате проведенного генетического анализа врач может встретиться с разной группой наследственных болезней - генными, хромосомными, мультифакториальными или связанными с однотипными неблагоприятными факторами внешней среды. Не исключено, что проведенный анализ откроет новые типы заболеваний, которые открыты впервые.

1. Решите интерактивный кроссворд:
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

Для аутосомно-доминантного типа наследования заболеваний характерно:
1) передача заболевания прослеживается регулярно из поколения в поколение (на генетическом языке - передача заболевания по вертикали родословной). Наличие сходного клинического симптомокомплекса у членов нескольких поколений одной семьи позволяет думать о передаче заболевания по аутосомно-доминантному типу;
2) если пенетрантность (проявляемость) гена высокая, то не происходит перескакивания заболевания через поколение;
3) имеется передача гена от родителей сыновьям и дочерям;
4) один из родителей болен данным заболеванием (исключением является ситуация, когда ген мутирует спонтанно, и тогда заболевание возникает впервые в данной семье и далее передается от больного его потомкам);
5) чаще всего наблюдается передача заболевания по одной из родительских линий;
6) здоровые члены семьи, как правило, имеют здоровых потомков;
7) у здоровых потомков больного все дети должны быть здоровы;
8) полусибсы больного (дети от одной матери и разных отцов или от одного отца и разных матерей) могут также унаследовать заболевание, если болен общий родитель (отец или мать);
9) в многодетных семьях довольно четко прослеживаются менделевские закономерности наследственной передачи заболевания (у больного половина потомства страдает доминантным заболеванием);
10) передача заболевания не зависит от того, кто болен - отец или мать;
11) лица мужского и женского пола поражаются одинаково (по числу больных и по характеру проявлений), т.е. заболевание с одинаковой вероятностью встречается у мужчин и женщин.
Для аутосомно-рецессивного типа наследования заболеваний характерно:
1) заболевание в родословной распределяется по горизонтали - у родных, двоюродных братьев и сестер (двоюродные сибсы), троюродных братьев и сестер (троюродные сибсы), в то время как родители и бабушки и дети родителей обычно здоровы;
2) наличие сходного клинического симптомокомплекса у разнополых сибсов;
3) родители, как правило, не имеют внешних признаков заболевания (внешне здоровы);
4) заболевание отсутствует у единокровных (дети одного отца от разных матерей) или единоутробных (дети одной матери от разных отцов) братьев и сестер (полусибсов); отсутствие заболевания у полусибсов больного (пробанда);
5) При достаточно большой родословной может прослеживаться двусторонняя наследственная отягощенность (не всегда выявляется в современных родословных);
6) Здоровые члены семьи могут иметь больных детей;
7) В многодетных семьях прослеживаются менделевские количественные соотношения по рецессивному признаку.
8) Заболевание проявляется чаще при кровнородственных браках (частое носительство рецессивного признака); при наличии у родителей кровнородственного брака отмечается увеличение числа больных в родословной.
9) Эндогамность брака (родители родом из одного маленького населенного пункта или соседних поселков или деревень);
10) Распределение заболевания не зависит от пола (по числу больных и по характеру поражения).

Для Х-сцепленного рецессивного типа наследования характерно:
1) заболевание наблюдается почти исключительно у мужчин;
2) половина братьев пробанда поражена, его сестры здоровы;
3) поражены мужские родственники пробанда со стороны его матери - ее братья, половина сыновей;
4) сын никогда не наследует признак от отца;
5) если пробанд женщина, ее отец обязательно поражен, обязательно поражены все ее сыновья;
6) дети больных мужчин и здоровых женщин обычно здоровы, но у дочерей могут быть больные сыновья;
7) от здоровых родителей могут родиться больные дети (если мать гетерозиготна по мутантному гену);
8) больные женщины могут родиться только в семьях, где отец болен, а мать гетерозиготна по мутантному гену.
Для У-сцепленного типа наследования характерно:
1) больные встречаются в каждом поколении;
2) болеют только мужчины;
3) если отец болен, то все его сыновья больны;
4) вероятность рождения больного мальчика у больного отца равна 100 %.

Примеры родословных с разным типом наследования:

Аутосомно-доминантное наследование (полидактилия).

Спорадический случай наследственного Аутосомно-доминантное наследование
заболевания. с неполной пенетрантностью.


Аутосомно-рецессивное наследование Рецессивное Х-сцепленное
(фенилкетонурия). наследование(гемофилия).






























Доминантное Х-сцепленное наследование У-сцепленное наследование
(витамин Д-резистентный рахит). (оволосение наружного края ушной раковины у мужчин).


2. Определите тип наследования:
а) по рисунку 1:
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
б) по рисунку 2:
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
в) по рисунку 3:
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
г) по рисунку 4:
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
ОВОГЕНЕЗ






ОПЛОДОТВОРЕНИЕ






ЗИГОТЫ

22-----22
ХХ

22+Y

44 +XXY

44 + X

22+Х



15

Приложенные файлы

  • doc file11113
    Инструктивная карта к практическому занятию по дисциплине "Генетика человека с основами медицинской генетики" Тема: "Методы изучения наследственности человека. Изучение генетики человека. Составление родословной"
    Размер файла: 776 kB Загрузок: 14